HPV检测中的自采样——让宫颈癌筛查更有效

郭 秦，郭建巍

(1.南京医科大学基础医学院，南京 211166； 2.北京市第一中西医结合医院临检中心，北京 100026)

宫颈癌是一种在世界范围内严重危害女性健康的恶性肿瘤，居全球女性恶性肿瘤的第2位[1]。2015年，我国宫颈癌新发病例9.89万，死亡病例3.05万[2]。宫颈癌筛查和早期治疗可有效降低宫颈癌的发生率与病死率[2]，是预防宫颈癌的重要措施。据报道，约80%的女性会感染人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)，90%以上的感染者可通过自身免疫系统将感染的HPV清除，只有少部分女性因各种原因而无法清除HPV，引发HPV持续感染，甚至多种类型交叉感染，最终导致宫颈癌前病变甚至宫颈癌[3]。实验室数据显示，在绝大部分宫颈癌组织中都可以检测到HPV DNA的存在，HPV感染被认为是宫颈癌的主要病因[3-4]。HPV感染不一定会引发宫颈癌，只有高风险型HPV的持续感染(一般需要10～20年)才会导致宫颈癌前病变和宫颈癌[5]。

Alam等[6]报道，在99.7%的宫颈癌组织中发现了HPV感染，每年确诊的宫颈癌患者中有一半以上感染了高风险型HPV(HPV16和HPV18)。因此，HPV检测在宫颈癌筛查中应受到重视，及时诊断对于消除高危型HPV的持续感染，防止向宫颈癌演变有着极其重要的意义。

1 宫颈癌筛查

全球范围内可导致宫颈癌的HPV类型并不多，主要是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52以及HPV58，这些类型称之为高风险型，简称为高危型，高危型HPV中HPV16和HPV18型感染占HPV感染的70%以上[7]。因为高危型HPV并不多，所以针对这些HPV进行子宫颈检查可有效筛查宫颈癌，并制定出相应的治疗方案[8]。目前宫颈癌的筛查方法包括细胞学筛查和HPV检测。巴氏涂片是宫颈癌细胞学筛查的标准方法，通过巴氏涂片染色检查，宫颈癌的发病率和病死率均显著下降。但巴氏涂片易受取样方法、涂片、染色等人为因素影响，因而灵敏度低，漏诊率较高[9]。改良的薄层液基细胞学检查提高了标本质量，增加了宫颈病变细胞学检查的准确性，但假阳性较为常见，敏感性不足，检查结果出现非典型性鳞状细胞异常并不能说明发生了宫颈癌前病变或宫颈癌；改良的薄层液基细胞学检查假阴性的情况也较多，易发生漏诊[10]。

HPV基因检测发现宫颈癌和癌前病变的灵敏度远远高于传统的细胞学检查[11]，但HPV基因检测的特异度较低，目前仅用于30岁以上女性宫颈癌细胞学检测结果出现异常时的后续检测，或与传统的细胞学检查联合用于宫颈癌筛查[12]。单纯的HPV检测特异度低，如果检测结果为阳性，并不代表发生了宫颈癌或癌前病变，避免对HPV相关良性疾病产生过度治疗，避免增加阴道镜转诊率及检查费用。改良的薄层液基细胞学检查联合HPV检测用于宫颈癌筛查可以显著提高细胞学检查的敏感性，这也是一种更加完善的筛查方法[13]。

HPV检测是宫颈癌筛查的有效手段，美国、澳大利亚以及欧洲国家均建议在全国范围内实施HPV检测[14-16]。美国妇产科医学院和美国预防服务特别工作组提供的筛查指南上，建议女性根据年龄和风险因素，每3～5年去一次当地的医疗服务站做宫颈癌筛查，筛查的方法通常是HPV检测联合巴氏涂片[17]。

2 宫颈癌筛查中的障碍

在发展中国家，宫颈癌的发病率和病死率均较高，而发达国家和高收入人群由于重视宫颈癌的早期筛查，宫颈癌的发病率和病死率均显著低于发展中国家和低收入人群[18]。因此，宫颈癌的早期筛查对降低宫颈癌的发病率和病死率非常重要。

影响发展中国家宫颈癌筛查率低的因素有很多，如政府及卫生行政部门重视程度不够，政府对医疗卫生及宫颈癌防控专项工作投入资金不足，医务人员配备不足，医疗卫生系统基础设施缺乏等。在某些非洲国家，由于上述原因很多人在就诊时已是宫颈癌晚期，失去了最佳的治疗时机。此外，女性自我健康意识薄弱、宫颈癌筛查费用昂贵等也导致大部分低收入家庭无法承担或无法按时定期筛查。另外，由于政府对宫颈癌防控的健康教育宣传力度不够，医务人员无法适时且恰当地宣传宫颈癌筛查的益处，这也是某些国家和地区宫颈癌发病率和病死率高的一个原因。

宫颈癌筛查障碍主要分为供方障碍、需方障碍以及外部环境障碍。供方障碍包括一些国家和地区在宫颈癌筛查上投入的资金不够，导致医疗资源配置不足[19]；一些卫生服务机构因构建宫颈癌筛查体系的时间不长，导致筛查人员的经验不足；医疗人员数量不足导致筛查需提前预约，使筛查开展的较差；筛查样本采样的质量不高；操作者缺乏耐心或行为不礼貌而使患者的心情不愉悦[20-22]。

需方障碍主要是患者的自身障碍，包括：①因受教育程度低、收入不高以及家庭观念过于传统而造成的个体障碍。研究发现，一般受教育程度低的妇女接受宫颈癌筛查的自愿性较低[22]。②妇女对宫颈癌的病因、症状、发病以及治疗等方面的知识有限[23-24]。③对宫颈癌筛查出阳性结果感到恐惧与焦虑，不愿意陌生人触碰自己的生殖器，尤其是年纪偏大者[25]；④疼痛耐受性差的女性对于筛查过程中产生的疼痛有顾虑；⑤女性因在家庭中扮演重要角色而对自身健康关注度较低[26]。以上个体障碍会影响宫颈癌的筛查率。

外部环境障碍也是宫颈癌筛查的障碍之一。一些发展中国家对防癌的重视程度不足，缺乏可行性好的筛查指南，没有良好的质量、监督、评估体系[27]；处于地理位置较偏僻、交通较为不便地区的女性，难以去医疗机构进行筛查，这些都属于宫颈癌筛查的外部环境障碍。

宗教信仰也是影响宫颈癌筛查的一个因素[28]。在多文化和多宗教社区进行宫颈癌筛查的宣教时，宫颈癌的筛查方式要因地制宜，不应拘泥于形式，筛查方式尽可能地不与当地宗教文化相左。与此同时，对男性伴侣进行适当的健康教育也会对宫颈癌的筛查起到促进作用。

3 HPV自采样的可能性

在HPV筛查中，临床医师取样是目前临床普遍使用的宫颈癌筛查取样方法。在临床取样中，医师首先用窥阴器暴露受检者宫颈，然后使用专用的HPV采样刷于宫颈口旋转采集标本，再将取样拭子放入加有专用细胞保存液的取样管中，送实验室检测。近年来有关于HPV自采样的报道[29]。HPV自采样检测是一种被大众普遍接受的宫颈癌筛查方式。HPV自采样采集工具包括自采样垫、卫生棉条、各种拭子、阴道灌洗液、各类刷子等。

阴道自采样的HPV检测结果是否与临床医师子宫颈临床取样的检测结果一致呢，2005年和2007年的系统审查发现：这两种检测方式的一致性为中度至良好(Kappa系数为0.24～0.96，总体灵敏度为0.74，特异度为0.88)[29-31]。一项针对荷兰2 049名女性的研究显示，自采样涂片的HPV检测结果与医师的子宫颈涂片的检测结果一致率为96.8%[32]。对232例诊断为宫颈癌前病变或癌症的妇女进行研究发现，临床医师采集的样本HPV测试与自采样HPV测试的阳性结果的一致性较高[33]。两种采样方法HPV检测结果存在差异可能与取样部位不同，病毒含量也不同有关[34]。自采样的采样部位基本为阴道，因此专家建议行HPV自采样时，应尽可能采集靠近子宫颈部位的样本，以提高检测的阳性率。

由于HPV自采样检测隐私性强，采样地点可以自行选择，采样过程舒适，节省了时间，减轻了受试者的痛苦及恐惧心理，减少了就医及交通过程中产生的费用，可提高女性，特别是未进行过HPV筛查的女性HPV检测的积极性，扩大了宫颈癌筛查的覆盖率，可以更好地预防宫颈癌的发生。如果HPV自采样采用的方法得当，自采样HPV检测结果与医师采样的检测结果具有较好的一致性。

4 HPV自采样的优势

4.1提高宫颈癌筛查的接受度 自采样减轻了患者的经济负担，并使患者有了更强的隐私感和自主感。对来自五大洲24个国家的18 516名妇女的调查显示，妇女更乐意接受自采样，而不是临床医师采样[35]。自采样成本低，便利性高，与巴氏涂片相比可以减少不适，隐私性高。美国一项针对418例年龄为21～26岁的女同性恋和双性恋(其中70%在过去的3年里做过巴氏涂片测试)的在线调查发现，一半以上的接受了巴氏涂片测试的女性愿意使用HPV自采样[36]。与接受过巴氏涂片测试的女性相比，未接受过巴氏涂片的女性更倾向于选择HPV自采样[36]。自采样可提高宫颈癌检查的参与率[37]。自采样消除了与就诊相关的障碍，也消除了巴氏涂片测试造成的身心不适[38]。

也有少部分人对HPV自采样检测这种方式存疑。在伦敦，对28位年龄为21～65岁(平均年龄为50岁)的穆斯林女性的研究发现，尽管这些女性表示相信自采样可以克服一些筛查障碍，但其认为自己没有能力正确地进行采样[39]。还有一些女性由于不敢伤害自己或对自采样标本质量不信任，更愿意去医院进行临床医师采样的HPV检测[40]。总的来说，与巴氏涂片相比，愿意参与HPV自采样的女性比例更高。

4.2推进配合医师随访 HPV自采样除可增加女性的可接受性和依从性外，还增加了常规筛选或从未筛选的患者与医师的接触机会，增加了随访率。智利的研究显示，124名在过去3年内没有接受筛查但被确认为HPV感染者，有106例自采样后HPV阳性，并进行了阴道镜检查[41]。在7 000名未被充分检查的澳大利亚女性中，HPV自采样检测呈阳性的140例中有106例(75.7%)在6个月内进行了阴道镜或细胞学检查[42]；在意大利的一项研究中，自采样结果为阳性的168例患者中，有142例(84.5%)接受了后续的宫颈癌筛查[43]。在挪威的一项研究中，在34例自采样HPV阳性的女性中，有32例(94.1%)参加了后续筛查[44]。以上研究表明，大部分未被充分筛选的女性在自采样HPV阳性后，会更愿意进行后续的筛查和治疗。

4.3HPV自采样可行性高 各种年龄段的女性均能通过简单的书面指导单独进行自采样测试[31,45]。将自采样本与医师采集的样本进行比较发现，两种样本高危型HPV的检出率具有相似的敏感性和一致性。Soisson等[46]对878名阿巴拉契亚山区妇女的研究发现，775名妇女能够使用自采样装置，其中99%的样本具有足够数量的上皮细胞用于细胞学和HPV检测。近年来HPV自采样参与率有所提高。对瑞典女性进行的一项研究结果表明，阴道液体自采样对子宫颈上皮非典型增生2和3的检测能力较传统巴氏涂片更佳[47]。加拿大安大略省的一项研究发现，在818名未接受筛查的妇女中，愿意接受自我取样包进行筛查的人数是愿意接受临床医师筛查的妇女的3.7倍，且这种方法较发送提醒函更有效[48]。荷兰的一项研究发现，26 409例接受自采样装置的非住院妇女中，有89.1%进行了HPV自采样测试[49]。

5 展 望

HPV自采样具有精确筛查宫颈上皮内瘤变和早期宫颈癌的能力[50]，HPV自采样可提高女性对HPV筛查的接受性和跟进检测的意愿。未来可对自采样HPV阳性患者的跟进检测、治疗情况、采样包的成本以及HPV自采样障碍克服等方面进行大量和深入的探索[51]。目前HPV自采样障碍主要是自我取样的信心、性行为文化影响以及医患关系中的信任问题。因此,仍然有必要让医师参与保健，普及性健康教育和HPV相关知识，提高对宫颈癌筛查的认识，宣传自采样包使用的方便性和准确性，以有效克服HPV自采样的参与障碍[52-53]。

许多国家已将HPV自采样作为提高宫颈癌筛查率的一种方法并加以实施，荷兰是第1个为妇女提供自采样装置行HPV检测的国家[32，54]。澳大利亚建议每5年进行1次HPV检查，并且可以在医疗监督下进行自我检查[55]。丹麦[56]、瑞士[57]、英国[58]、挪威[44]等国家已经开始评估并尝试将HPV自采样纳入国家官方宫颈癌筛查计划。相信在未来将有更多的国家将自采样HPV检测列入国家宫颈癌筛查计划。从总体趋势看来，HPV细胞学检测因其准确性的原因，最终仅限用于高风险HPV检测结果阳性的女性。相信在不久的将来，HPV自采样技术经过改进和推广，成为HPV筛查的主流手段只是时间的问题。