肠道菌群失调对糖尿病及糖尿病肾病影响的研究进展

王 勤，杨亦彬

(遵义医学院，贵州 遵义 563000)

糖尿病和糖尿病肾病是临床上较为常见的慢性疾病，是世界范围内导致死亡率升高的主要原因之一。在美国，每年有150万人确诊为糖尿病[1]。2016年的统计数据显示，全球约有4.25亿糖尿病患者，约35%的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，这是世界大部分国家和地区终末期肾病的主要原因[2-3]。目前糖尿病和糖尿病肾病的发病机制尚不清楚，现有措施仅能有限延缓糖尿病和糖尿病肾病的发生、发展。因此，明确糖尿病及糖尿病肾病的发病机制、寻找有效的防治措施备受关注。

研究表明，维持肠道微生物群的多样性和平衡性是保持人类健康的关键[4]。在正常生理条件下，肠道细菌与机体之间存在天然平衡[5]。当膳食成分、非甾体抗炎药物以及外源性抗生素影响肠道微生物组成时，可导致肠道菌群发生改变，从而影响机体的代谢活动，引发代谢紊乱。研究显示，肠道菌群失调可能与糖尿病及糖尿病肾病的发生、发展关系密切[6]，但具体的病理生理机制尚未阐明。现就肠道菌群对糖尿病及糖尿病肾病影响的最新研究进展进行综述，以期为寻找治疗糖尿病及糖尿病肾病潜在方法提供依据。

1 肠道菌群概述

人体肠道菌群是由肠道黏膜表面的微生物群落构成的共生生态系统，包括细菌、真菌、古生菌以及噬菌体等[1]，这些微生物群落在人体内极其丰富，总数量至少等于人体细胞和生殖细胞的总数[7]，其中细菌是数量最多的微生物组分。在所有细菌中，拟杆菌、柔嫩梭菌、乳酸菌以及双歧杆菌是四类与人体健康密切相关的优势菌，细菌的高代谢活性与宿主的免疫系统相互作用、相互影响[8]。此外，肠道微生物群是代谢物、激素以及神经介质的重要来源，可直接调节肠道功能，间接调节肠外器官如肝、脑、肾等[9]。正常状态下，肠道菌群相对稳定，在肠道内保持共生与拮抗的关系，参与人体各种生理和病理过程。

肠道菌群在人体中起着至关重要的作用，参与肠道内外慢性疾病的发生、发展[10]。肠道菌群可将食物中宿主不能消化的多糖转化为单糖及短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，并为人体提供各种维生素及必需氨基酸；通过阻断病原菌黏附黏膜、中和毒素、封闭抗原物质、激活补体旁路途径等参与机体的免疫调节[11]。人体肠道细菌的组成受多种因素的影响，如营养状况、生活方式、遗传因素等，当其中某些因素发生改变时，肠道菌群的组成会随之改变，菌群的平衡状态被打破，即菌群失调。肠道菌群失调可影响胰岛素抵抗、胆汁酸代谢、炎症反应，与糖尿病、消化道疾病、心血管疾病以及肥胖等的发生发展密切相关[12]，调整肠道菌群的平衡有望成为治疗慢性疾病的新方法。

2 肠道菌群失调与糖尿病

研究表明，糖尿病患者存在肠道菌群失调，而肠道菌群失调与胰岛素抵抗相关，改善菌群失调有助于控制糖尿病[1]。研究证实，1型糖尿病的发病与肠道菌群的改变有关[13]。与健康志愿者相比，1型糖尿病患者的肠道微生物多样性较差，且肠道微生物群的改变加速了1型糖尿病患者的疾病进程[14]。有学者发现，2型糖尿病患者的肠道微生物群与健康个体存在差异[15]，2型糖尿病患者肠道内的肠杆菌、酵母菌增多，双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌减少[16]。动物实验也显示，糖尿病大鼠肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的数量明显少于非糖尿病大鼠[17]。胰岛素抵抗与肠道总菌数、肠球菌属、双歧杆菌属呈正相关，与拟杆菌属、变形杆菌、乳酸杆菌弱相关[18]。Fujisaka等[19]研究发现，肠道微生物群影响宿主的能量平衡、葡萄糖和脂质代谢以及免疫应答，肥胖、2型糖尿病以及代谢综合征都与肠道微生物群落的变化有关。根据糖尿病患者的益生菌减少，Palacios等[20]研发了益生菌配方(乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌、酵母菌)，并发现益生菌可通过改善胰岛素抵抗以及稳定空腹血糖水平，延缓糖尿病的发生、发展。He等[21]发现，粪便移植后2型糖尿病大鼠肠道双歧杆菌的数量增加，并显著改善了葡萄糖和脂质代谢紊乱。此外，革兰阴性菌胞壁的主要成分脂多糖是代谢疾病的触发因素，也是引起胰岛素抵抗和代谢性内毒素血症的重要因素之一[22]。以上研究表明，肠道菌群与糖尿病具有相关性，改善菌群失调、补充益生菌和益生元有望成为防治糖尿病的新策略。

3 肠道菌群失调与糖尿病肾病

糖尿病肾病患者也可能存在肠道菌群失调。研究证实，与无肾病的糖尿病患者相比，糖尿病肾病患者肠道的乳酸杆菌减少[23-24]。有学者认为，糖尿病肾病患者的肾小球滤过率下降会导致结肠聚集大量的尿酸和草酸盐，导致肠道环境的改变，进一步加重肠道菌群紊乱[25]；血液中大量的代谢废物不能充分经肾脏排泄而堆积，并可通过肠壁进入肠腔，引起肠道微生物群不平衡，导致益生菌减少；肠道微生物产生的有毒的代谢产物(如硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐、苯乙酰谷氨酰胺等)增加，加速了肾功能恶化[26]。

体内正常的肠道菌群有助于保护肾脏，而肠道菌群失调会加速肾脏疾病的进展[27]。由于糖尿病肾病患者肠道微生物菌群的组成和功能发生改变，破坏了肠上皮屏障，胃肠道内大量蓄积的尿素水解产生的氨经过肠黏膜重吸收，在肝脏又重新合成尿素，加重肾脏损害；氨还可以转化为氢氧化铵，导致肠内的pH值升高，加剧肠黏膜损伤以及上皮屏障结构和功能障碍，使甲酚、吲哚啉基分子等毒素转移到血液，从而进一步加重全身炎症，诱导心血管疾病和免疫改变[19,28]。因此，糖尿病肾病和肠道菌群失调可能互为因果，这种关系使机体处于恶性循环中[29]。

4 肠道菌群失调影响糖尿病及糖尿病肾病的机制

目前肠道菌群的改变与糖尿病及糖尿病肾病的关系尚不明确，大部分研究认为肠道菌群失调参与了糖尿病及糖尿病肾病的发生、发展，可能与诱发糖尿病胰岛素抵抗及长期慢性炎症有关。

4.1炎症反应和免疫激活机制 慢性炎症在糖尿病及糖尿病肾病的发生、发展中发挥着重要作用[30]。这种低度慢性炎症是由细菌碎片通过功能失调的肠屏障进入循环引起的，与机体胰岛素抵抗的发生、发展相关[31]。脂多糖是革兰阴性菌的表面抗原物质，具有强烈的致炎作用和免疫激活能力。脂多糖经由Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)和TLR4相关途径介导宿主的炎症反应，并与许多代谢性疾病的发生、发展相关[32]。不断积累的慢性炎症还可能导致胰岛β细胞凋亡，最终引起糖尿病的发生[33]。研究显示，TLR2和TLR4参与了糖尿病肾病持续的炎症反应过程，通过激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，诱导促炎细胞因子释放(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等)，产生炎性级联反应，加剧肾脏损害[21]。Yu等[34]发现，糖尿病大鼠肾小球中TLR4的表达上调，导致白细胞介素17的水平升高，尿白蛋白增加，从而加重了糖尿病肾脏的慢性炎症。NF-κB炎症信号通路是糖尿病肾病炎症和纤维化病程进展的关键途径，抑制NF-κB活化可以降低炎性细胞因子的表达和纤维化程度[35-36]。Verzola等[37]的研究还发现，TLR4在糖尿病肾病早期表达，而肿瘤坏死因子在糖尿病肾病的肾小管间质过表达。因此，TLR4在肾小球细胞中的过表达可以认为是糖尿病肾病肾功能下降的一个较好的预测因子。

肠道微生物与宿主的共生关系保证了人体代谢系统的正常运行。然而，肠道微生物群的组成及功能紊乱会破坏肠道的屏障功能，从而导致代谢性内毒素血症[31]。随着糖尿病肾病的进展，肠上皮屏障被破坏，肠道内积累的大量衍生毒素通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶途径刺激活性氧类的产生，进而触发NF-κB途径，诱发炎症反应。因糖尿病患者肠道菌群失调，益生菌减少，脂多糖增加，加之黏膜屏障功能受损，除增加内毒素血症的发生风险外[38]，失调的肠道菌群产生的三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)增多，TMAO是三甲胺肠道微生物的代谢产物，可促进NF-κB途径活化，目前已证实TMAO在糖尿病肾病中有有害作用[39-40]。增加双歧杆菌的数量可降低肠道的通透性，并防止细菌移位，维持更健康的微生物环境；膳食纤维发酵产生的乙酸盐可减轻肠道炎症[41]。此外，糖尿病患者肠道革兰阴性菌增多，这也是脂多糖增多原因之一。

肠道的免疫系统在维持共生菌群与宿主的动态平衡中起着关键作用。肠道的紧密连接是一种有效的屏障，可根据生理需要调节紧密性，防止微生物、脂多糖、有毒细菌发酵终产物、消化酶以及其他有害物质从胃肠道释放入血。由于糖尿病患者脂质代谢异常，可导致肠上皮细胞连接蛋白表达减少，而肠道菌群失调可导致肠道通透性增加，从而影响脂质和糖代谢，激活免疫系统和炎症通路。肠通透性增加可导致脂多糖持续渗透到门静脉，导致代谢性内毒素血症，并升高炎性细胞因子的水平，加速糖尿病肾病的病程进展[42]。

4.2SCFAs机制 SCFAs可刺激上皮细胞增殖，抑制肠炎症和氧化应激，对预防和治疗代谢紊乱、肠病以及某些类型的癌症有重要作用[43]。SCFAs包括乙酸、丙酸、丁酸及戊酸，是由厌氧菌发酵结肠内不可消化的膳食多糖产生[44]。研究发现，2型糖尿病患者肠道微生物群的改变可导致产生丁酸盐的细菌减少[45]，丁酸钠可降低糖尿病大鼠血糖和血脂的水平，减少糖异生[46]。因此，SCFAs在糖尿病的预防和治疗中具有很好的作用。SCFA还可作为信号转导分子激活G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPR)，包括GPR41和GPR43[47]。GPR41可促进肽YY释放，增加肠的传输速率和饱满感，肽YY还可改善胰岛细胞的生存和功能，对糖尿病有明显的益处[48]。GPR43的活化能缓解炎症并刺激胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)从L细胞释放[49]。研究发现，GLP-1可促进胰岛β细胞增殖，增加胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素释放，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低餐后血糖，通过改善胰岛功能降低血压、改善血脂异常及炎症，并降低2型糖尿病患者的体质量[50]。GLP-1通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活化环腺苷酸-蛋白激酶途径，避免慢性高糖血症肾脏氧化应激增加，并降低尿蛋白，改善肾小球系膜扩张等[50]。

由于糖尿病及糖尿病肾病患者不能食用富含糖和钾的食物，包括水果和蔬菜，而水果和蔬菜又是发酵为SCFAs，并为正常结肠细菌提供营养物的主要来源[14]，这势必影响糖尿病肾病患者肠微生物群。因此，肠道菌群失调和膳食因素均导致机体SCFAs产生异常，抑制GPR41和GPR43激活，影响肽YY和GLP-1释放，进而影响糖尿病及糖尿病肾病的进程。

5 小 结

肠道菌群在人体内具有多种功能，有助于宿主的营养代谢、免疫调节、维持肠上皮稳态以及促进药物代谢等[51]。肠道菌群失调与糖尿病、糖尿病肾病等代谢性疾病密切相关，肠道菌群失调通过调节代谢性内毒素血症诱发的慢性炎症、SCFAs代谢、激活免疫等影响糖尿病及糖尿病肾病的进展，肠道菌群失调可能是糖尿病及糖尿病肾病的重要原因之一，纠正肠道菌群失调可能成为预防和治疗糖尿病及糖尿病肾病的新靶点。改变饮食结构，补充益生菌、益生元等可能有助于恢复肠道菌群平衡。目前世界卫生组织定义益生菌为“活微生物”，合理应用可以给宿主的健康带来益处。益生菌主要是双歧杆菌和乳酸杆菌，其可调节肠道微生物群，减少肠道炎症，降低血糖和血脂水平，减轻胰岛素抵抗[52]。益生元是无活性的糖类物质，可增强GLP-2的表达，而GLP-2可改善肠上皮紧密连接及肠道通透性，降低脂多糖的水平，减轻炎症反应[53-54]。临床研究证实，益生元可降低糖尿病患者和高血压患者的体脂量、降低糖化血红蛋白水平，丰富拟杆菌、脆弱类杆菌以及梭状芽孢杆菌的种类，提高SCFAs的水平，减轻肾脏炎症和纤维化[21]，这对于糖尿病及糖尿病肾病具有重要意义。未来有望建立以肠道菌群为靶点治疗糖尿病及糖尿病肾病的新策略。