肥胖相关脂代谢异常与子痫前期的研究进展

郭晓蒙 蒋荣珍

子痫前期(preeclampsia，PE)是一种妊娠期特发疾病，可累及肾脏、肝脏、脑等全身多系统，临床上主要表现为妊娠20周后新发高血压和蛋白尿，重者可伴母体脏器功能不全或胎儿并发症。PE发病机制复杂，目前尚未完全阐明，胎盘缺血、缺氧可能在其中发挥关键作用。肥胖或高BMI是PE发病的高危因素，脂代谢异常是肥胖的代谢特点，近期研究表明，脂代谢异常可能通过改变母体内环境，影响滋养细胞侵入功能与胎盘发育过程，在PE发病机制中发挥重要作用，该作用的阐明有助于了解PE发生、发展机制，并为PE的防治提供靶点。现将脂代谢异常与PE发病关系的研究进展综述如下。

一、 子痫前期病因与发病机制

PE至今病因不明，多数研究者认为是母体、胎盘、胎儿综合作用的结果，并提出了子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损等多种学说。危险因素较多，高血压、糖尿病、肥胖、PE史、高龄(>40岁)、初产、多胎妊娠、避孕药的应用及心血管疾病均与其密切相关[1]。发病机制尚未完全阐明，多支持两阶段假说：①滋养层细胞侵入功能缺陷致子宫螺旋小动脉重铸不足，无法由高阻力低流量转变为低阻力高流量，与正常妊娠比较，胎盘灌流下降；②胎盘缺血、缺氧，释放多种生物活性因子(如sFlt-1、TNFα、AT1-AA、sEng等)进入母体血液循环，通过多种异常免疫及炎性反应，致内皮细胞和血管功能障碍，从而出现高血压、蛋白尿等临床症状[2]。

二、肥胖相关脂代谢异常与子痫前期临床研究

目前大量流行病学研究表明，孕前肥胖及孕期体重过度增加，与PE呈显著正相关，尤其是轻度PE及晚发型PE[2, 3]。而对于肥胖定义，因体质差异，WHO、亚洲、国内有所不同，本文主要采用WHO标准，即BMI≥30kg/m2。肥胖影响PE的途径尚不明确，有研究指出它可能通过相关代谢因素作用于PE发病机制的各个阶段，引起细胞滋养层细胞功能障碍和胎盘缺血，增加缺血、缺氧诱导的胎盘因子的释放和增强内皮对胎盘因子的敏感度[2]。近年来研究发现，BMI与PE间为U型关系(P<0.006)，当BMI≈23kg/m2时，PE发病风险最低(2%)，体重过轻、过重发病风险均高于此，然而既往研究多表明产妇体重过低与早产、低体重儿等有关，未显示低BMI加重PE风险，故低BMI与PE相关性有待于深入研究[4,5]。

肥胖者血脂异常概率增加。一项来自吉林省的人群横断面研究发现，BMI水平与高脂血症显著相关，随着BMI增加，高脂血症发病风险上升。正常妊娠期间，血脂谱本就发生复杂变化：磷脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)等因雌激素刺激和胰岛素抵抗而增加，便于母体供能及增加胎儿葡萄糖和氨基酸供给，并参与胎儿细胞增殖和生长发育。不同于正常妊娠的生理性高脂血症，肥胖者孕早期即伴TC、TG、LDL异常升高，HDL降低，及脂肪酸代谢异常[6]。前瞻性队列研究将入组孕妇按孕前BMI进行分层(正常：18.5～24.9kg/m2，超重：25.0～29.9kg/m2，肥胖：≥30kg/m2)并测定血脂水平，结果同样显示肥胖和超重孕妇同正常孕妇比较，TC、TG和LDL-C较高，HDL-C较低，且在后续随访中发现，孕前BMI同孕期血脂变化率相关，这提示孕前肥胖和超重影响着血脂代谢[7]。

脂质紊乱是PE多种高危因素的生化特征，也常是PE的生化特征，提示脂代谢异常与PE发病关系密切。Gallos等[8]的Meta分析发现，高水平TG(尤其是孕中期测量结果)与PE相关并先于PE，之后有文献报道TG与PE严重程度有关。为进一步探究PE与各脂质成分的关系，Spracklen等[9]对2013年7月前的研究进行综合，结果显示PE患者TC、TG、non-HDL-C孕期明显升高，HDL-C孕晚期则较低；且在对TC的分析中，发现BMI不能作为其异质性来源，这提示血脂可能不以肥胖为基础直接影响PE发病风险。接下来研究者又从TC、TG、LDL-C、HDL-C的遗传易感性角度进行分析，确定HDL-C水平降低和PE风险增加差异有统计学意义[10]。ATP结合盒转运体A1(ABCA1)参与胆固醇逆向转运和清除，从而影响血脂谱，相较未孕女性、正常孕妇和SGA孕妇，PE孕妇血清ABCA1水平明显降低，这也从侧面反映了PE同血脂异常的相关性[11]。此外，有研究发现孕前低HDL-C和高TG女性，孕期PE和GDM发生率增加，这一发现可能有助于对孕妇进行早期筛查并干预[12]。

三、肥胖相关脂代谢异常与子痫前期发病机制研究

1.导致机体异常氧化应激，加重血管炎性反应：根据发病时间不同，以34周为界，可将PE分为早发型和晚发型。目前认为，两者病因学有所不同，前者趋向于胎盘异常，后者则与母体代谢环境有关，而脂肪因子分泌增加常伴代谢环境异常；脂肪组织不仅是TG贮存库，还是一个能够合成分泌各种激素和炎性因子(TNF-α、IL、MCP-1等)的内分泌器官，兼具代谢和免疫功能。由于脂肪增加伴随着体内细胞因子和趋化因子水平的上升，相较正常女性，肥胖女性很可能在孕前就处于一个亚临床血管内皮细胞炎性状态[2]。

有研究表明，女性中性粒细胞浸润血管、血管炎症、血压同BMI呈显著正相关[13]。对肥胖症和PE患者的进一步对照发现，两者的全身脉管系统均存在中性粒细胞浸润及MPO增多，这提示PE患者同肥胖者类似，存在过量的脂肪堆积或脂质过氧化，从而活化炎性细胞，生成过量的MPO；浸润的中性粒细胞吞噬体中含MPO-过氧化氢- 氯化物体系，可释放至胞外形成有毒物质，损伤正常血管，加重血管炎，这有助于解释蛋白尿的发生；MPO又可通过降低血管扩张剂NO的生物利用度介导高血压，临床观察发现，此作用在氧化应激状态下最强，同时，PE与氧化应激有关，因此MPO可能是引起 PE高血压的原因之一[14]。综上所述，脂代谢异常导致的炎性状态很有可能伴随着基线血管功能障碍，使其对体内外各种有害刺激敏感度增加，从而使母体更易发生内皮功能障碍和高血压。

2.促进胎盘因子释放，影响胎盘血管生成，降低胎盘血流量：胎盘缺血、缺氧并释放胎盘因子在PE发病机制中发挥关键作用，有证据表明，脂质异常会加重胎盘缺血、缺氧。动物实验结果显示，给予长期高脂饮食，并根据体重是否增加分为肥胖倾向组与肥胖抵抗组，结果发现两组子宫血流量均减少，但只有第一组胎盘血流量减少，病理可见梗死、钙化，这同时也是PE患者缺血性胎盘的病理特征。ApoE(-/-)小鼠妊娠期出现高血压和蛋白尿，可用它作为PE模型，与野生型比较，它的胎盘脂肪沉积、血清sFlt-1水平升高、绒毛间质水肿和坏死更为明显[15]。另外，在对来自肥胖和正常体重产妇的胎盘进行组织学分析时发现，前者非分支型血管生成增加，这也会导致胎盘血供减少。

在对PE患者胎盘因子的测定中发现，随着孕周的增加，BMI与sFlt-1水平呈正相关，且肥胖者PIGF水平更低，这提示脂代谢异常可能促进了胎盘因子sFlt-1的释放[16]。另外，脂肪组织本身也有可能释放sFlt-1，从而与胎盘源性sFlt-1共同发挥作用[2]，结合并猝灭VEGF和PIGF，发挥抗血管生成作用，同时减少NOS的活化，降低NO水平，使血管收缩，外周阻力增加，进一步减少血供，致胎盘发育障碍，促进PE发生[2，16]。

3.脂质过氧化增强，激活胎盘血管炎性反应：母体肥胖可导致胎盘脂毒性环境、氧化应激、炎症激活、血管生成调节因子减少状态，进而导致血管内皮细胞炎性反应，但其具体分子机制不明。有研究发现，肥胖患者脂质沉积增加，通过影响多种基因转录，如激活炎性通路(MAPK-JNK、NF-κB、FOXO4等信号通路)和下游介质(HIF-1α和VEGF-A)，最终诱导胎盘炎性环境[17]。

另有研究发现，Toll样受体(TLR)在胎盘炎症中可能发挥着重要作用。TLR是与固有免疫相关的一类膜结合模式识别信号受体，与PAMP结合后，启动信号转导, 发挥免疫效应。Thompson等[18]以雌性大鼠为实验对象，给予高脂饮食，结果显示，同低脂饮食组相比，前者内脏脂肪含量、血TG、非酯化脂肪酸水平显著增加，胎盘迷路区TLR-2和TLR-4表达增加，同时伴TNF-α和IL-6的mRNA水平升高，这提示脂代谢异常因素可能通过激活TLR介导胎盘炎症。进一步研究发现，滋养细胞表面的TLR4与胎盘炎症的放大密切相关[19]。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是TLR4的新型配体，在PE患者胎盘中含量增加，胎盘缺血、缺氧时，滋养层细胞释放HMGB1，故推测它可通过自分泌方式同TLR4结合，激活炎性反应，加重滋养细胞功能缺陷；同时肥胖患者脂肪组织也可释放HMGB1，同缺氧滋养层HMGB1协同作用，这表明TLR4- HMGB1可能是肥胖放大炎症机制增加PE风险的途径之一[16]。

Altmae等[20]对肥胖孕妇胎盘研究发现，局部存在炎症和免疫应答、脂质代谢、血管生成等转录组异常，其中糖皮质激素受体信号转导途径及CCL2、FSTL3、IGFBP1、MMP12、PRG2、PRL、QSOX1、SERPINE2、TAC3基因的失调可能对胎盘血管炎性反应具有重要调控作用。而Mitsuya等[21]进一步对比了肥胖者和正常者胎盘绒毛组织的DNA基因组，发现在整个基因组中DNA甲基化区域增加21%，羟甲基化减少31%，提示胎盘部位DNA甲基化异常可能与肥胖者妊娠并发症风险增加有关。

4.导致胎盘滋养细胞氧化损伤，参与PE发病：线粒体可产生活性氧(ROS)，并富含易受过氧化作用影响的不饱和脂肪酸，是氧化应激和脂质过氧化的重要来源。研究发现，PE患者胎盘滋养细胞线粒体活性异常，可产生过量ROS，导致氧化应激和脂质过氧化；同时滋养细胞也易受ROS攻击，发生结构和功能的改变，而肥胖患者脂质过氧化状态可加重这一病理过程[22]。研究发现，孕前即存在肥胖的女性，胎盘线粒体呼吸链酶活性降低，超重和肥胖女性的胎盘绒毛组织ROS产生量分别增加6和14倍，同时，肥胖孕妇胎盘组织ATP产生明显减少，表明线粒体功能下降，最终导致胎盘功能障碍，ATP产生减少可能与胎盘线粒体DNA受损、线粒体含量减少以及线粒体复合物Ⅰ～Ⅳ的表达降低有关[22,23]。

滋养细胞内脂肪酸代谢障碍导致脂肪酸过度堆积与胎盘线粒体功能异常也有一定关系。研究发现，长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD)是线粒体基质内长链脂肪酸β氧化的重要限速酶，LCHAD基因缺陷或LCHAD表达及活性降低可能与PE发病有关；长链游离脂肪酸对滋养细胞LCHAD基因启动子区(主要-899位点)具有较大的甲基化修饰作用，LCHAD基因启动子区过度甲基化，影响LCHAD表达，从而影响滋养细胞线粒体脂肪酸氧化供能，导致胎盘功能障碍、PE的病理生理过程[24]。

四、展 望

综上所述，胎盘缺血、缺氧并释放胎盘因子在PE发病机制中发挥着关键作用，孕妇超重或孕期体重增长过快，导致体内脂肪堆积，伴发脂代谢异常，加重胎盘局部包括血管与滋养细胞的炎性反应，增加PE发病风险，加速PE发病病理过程。对肥胖相关脂代谢异常参与PE发病具体分子与调控机制的进一步研究与阐明，将有助于指导孕妇健康生活方式，改变孕期体重增长方式，改善体脂异常堆积与血管内皮细胞及胎盘滋养细胞炎性反应，降低PE发病风险，延缓疾病进展。