MR 影像组学在乳腺癌术前评估中的应用进展

邓子晴 刘超 综述 鲁际 审校

统计显示，目前乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的首要原因[1]。由于乳腺癌高度的肿瘤异质性，术前评估常规使用的侵入性活检技术，并不能全面的评估肿瘤异质性。MRI 及其相关技术具有高敏感性、显像清晰、多参数成像等优点，已成为临床上较为先进的乳腺影像学检查方式，可非侵入性的在术前分析肿瘤的整体特征。传统的MRI 主要获取视觉影像信息，侧重于乳腺癌的定性分析。乳腺MR 影像组学作为一种新兴的诊断工具，能够高通量地从MRI图像中提取和分析大量先进的、定量的图像特征，有助于量化常规MRI 图像中肉眼难以区分的组织间的差异[2]，以达到对肿瘤异质性进行全面定量评价的目的。在精准医疗时代，乳腺MR 影像组学的应用可以提高个体化治疗计划的准确性，有助于监测治疗反应，预测患者的预后，使得肿瘤的个性化治疗成为可能。

影像组学是一个新兴的研究领域，2012年，其概念由荷兰学者Lambin 首次提出[3]。影像组学的研究对象是放射影像，通过高通量的计算，从影像（CT、MRI、PET 等）图像的兴趣区（ROI）内提取出无数的定量特征进行量化分析[4]，并进一步采用多样化的统计分析和数据挖掘方法从大量资料中提取关键信息，这些信息从肿瘤的大小、形状、强度和质地等方面描述肿瘤的整体特征，为疾病的辅助诊断、分类或分级提供理论支持[5]。影像组学首先应用于肺癌和头颈部肿瘤[6-8]，近几年逐步应用于乳腺癌[9]。乳腺MR 影像组学领域发展迅速，主要集中在诊断良恶性病变、分析分子亚型、预测治疗反应、评估预后因素和复发风险。

诊断良恶性病变

研究[10]表明，影像组学可以有效的鉴别乳腺良恶性病变，有助于提高MRI 在乳腺癌诊断与病理测量结果中的一致性。Parekh 等[11]的研究发现，熵可以反映肿瘤异质性及其血管状态，恶性肿瘤的异质性更高，故表现出更高的熵值。Whitney 等[12]发现从乳腺动态对比增强MRI 图像中提取的形状特征有助于区分Luminal A 乳腺癌和良性乳腺病变。而Hu 等[13]的研究表明从ADC 图中提取的肿瘤定量放射成像特征，可用于鉴别可疑乳房病变（BI-RADS 4 级）的良恶性。Bickelhaupt 等[14]发现了同样的结果，即从非增强序列中提取的组学特征可以区分良恶性病变。其另一项前瞻性研究[15]，在此基础上，评估了从DKI 图像中提取的纹理特征对良、 恶性病变的鉴别能力。相较于乳腺增强MRI 检查，通过非增强序列的影像学特征诊断良恶性病变避免了对比剂相关不良发应的发生，降低了医疗成本，但是当前的研究还存在一些不足之处，需在今后的研究中进一步探索。

鉴别分子分型

乳腺癌不是单一的疾病，而是一组异质性疾病[16]，根据乳腺癌中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子2 受体（HER2）的表达情况，将乳腺癌分为不同的亚型,即：Luminal A 型,Luminal B 型,HER2 过表达型和基底样型（三阴性型）乳腺癌[17]。临床根据不同的分子分型选择最合适的治疗方案，对乳腺癌病人的个性化治疗至关重要。

2010年,有研究表明[18]熵可以用 来鉴别乳腺良恶性病变并区分乳腺癌分子亚型。Li 等[19]研究发现，熵值越大，肿瘤的异质性越高；相对于非三阴性乳腺癌，三阴性乳腺癌的异质性更高，故三阴性乳腺癌熵值最高。此外，Agner 等[20]研究发现三阴性乳腺癌在DCE-MR 图像上具有某些定量放射学特征，可区分三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌。而Wang 等[21]的研究表明，增强纹理参数——背景实质增强（background parenchymal enhancement,BPE）可用于区分三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌。Blaschke 等[22]发现，由于HER2 阳性型乳腺癌侵袭性新血管生成增加，故其图像增强纹理参数更高。Fan 等[23]也发现了同样的结果，即在所有亚型中HER2 阳性型乳腺癌的图像增强纹理参数最高，且BPE 参数和肿瘤增强率与HER2 阳性型乳腺癌显著相关。对于Luminal A 型及Luminal B 型乳腺癌，Grimm 等[24]研究了半自动提取的56 个MRI特征与分子亚型的关系，他们发现部分影像学特征与Luminal A 和Luminal B 乳腺癌有显着相关性,而与HER2 过表达型或三阴性型乳腺癌无相关性。而Mazurowski 等[25]研究发现肿瘤和BPE 特征与Luminal B 型乳腺癌显著相关，较高的肿瘤增强率与BPE 率之比提示肿瘤为Luminal B 型。

目前临床通过分析穿刺活检获得的小样本对乳腺癌进行术前评估，就大肿瘤和异质性肿瘤而言，其诊断价值存在一定的局限性，影像组学能够较全面的提供肿瘤的解剖和功能信息，并通过分析肿瘤定量放射成像特征获取肿瘤微环境信息，从而全面定量评估肿瘤异质性。因此，运用影像组学方法预测分子分型，将为乳腺癌个性化诊疗提供巨大的帮助。

评估新辅助化疗疗效

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在外科治疗（包括肿块切除术和乳房切除术）之前进行的联合化疗，通常用于治疗有较大的肿瘤肿块（T3 或T4 期）或局部淋巴结受累的晚期乳腺癌患者，从而缩小肿瘤体积、 降低远处转移的风险，然而，不到50%的患者达到病理完全反应（pathological complete response，PCR）[26]。因此在开始新辅助治疗之前，寻找有效的方法来预测肿瘤对新辅助治疗的反应，有助于早期识别无反应者并及时调整治疗方案。Cain 等[27]的研究表明，从治疗前DCE-MRI 图像中提取的部分影像学特征能够预测三阴性及HER2 过表达型乳腺癌患者的pCR。此 外，Pickles 等[28]研 究 发 现，较 高 的 熵 与NAC 治疗的患者较差的预后有关。而另一项研究[29]发现，相对于增强T1WI 图像，T2WI 图像的纹理特征更好的显示的肿瘤异质性，在NAC 治疗后，肿瘤的熵值减少，提示治疗后肿瘤异质性降低和早期达到pCR 的可能。

由于不同的MRI 技术可能只考虑肿瘤的某些方面，多参数MRI 可以更好地反映肿瘤的所有信息[5]。Liu 等[30]的 研 究 表 明 结 合 多 个MRI 成 像 序列可以检测出更详细的肿瘤信息，即多参数MRI放射成像可以预测乳腺癌新辅助化疗病理完全反应。肿瘤的生理环境对于预测肿瘤反应和预后非常重要，然而肿瘤周围微环境也包含了许多有价值的信息，如肿瘤周围淋巴管、血管侵犯以及瘤周淋巴细胞浸润情况等。Braman 等[31]的研究发现肿瘤周围区域的图像特征可以预测病理完全反应，他们分析了从肿瘤内部和肿瘤周围区域提取的99 个增强纹理特征，结果显示若将肿瘤内部和肿瘤周围区域同时纳入分析，能够更好的预测病理完全反应。

评估预后因素

随着乳腺癌综合治疗和乳腺癌研究的不断深入，如何利用肿瘤的生物学信息在术前预测腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis，ALNM），避免不必要的腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）手术是目前国内外学者研究的热点问题。研究[32]发现，转移性淋巴结与原发肿瘤具有相似的增强动力学特征，这可以通过侵袭性新血管生成和毛细血管通透性增加来解释，因此DCE-MRI 常用于评价乳腺癌淋巴结转移情况。Cui 等[33]研究发现，原发肿瘤病灶中的增强的纹理特征与乳腺癌腋窝淋巴结转移情况密切，研究结果还显示纹理特征结合形态特征可以更好的预测腋窝淋巴结转移。Liu 等[34]认为肿瘤周围区域同样包含了许多关于肿瘤转移的有价值的信息，可用于对乳腺癌前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）转移进行无创预测。2017年，Dong 等[35]的研究则发现不同于MRI 常规使用的ADC 值分析,从DWI 序列中提取的纹理特征与SLN 转移的相关性更高，因此,DWI 的纹理分析可以识别那些更需要SLN 活检的患者。而Han 等[36]的研究则发现增强纹理特征不仅可以预测ALN 状态，还可能达到预测转移淋巴结数量的目的。影像组学有望成为术前无创预测ALNM 的方法，对于腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者避免不必要的ALND 手术，减少术后并发症的发生和降低治疗费用具有重要意义。

许多研究[37,38]表明，肥胖与包括乳腺癌在内的各种癌症的发病率和病死率增加有关。Obeid等[39]对63 例早期乳腺癌患者进行了回顾性研究，以评估肿瘤周围脂肪对早期乳腺癌（T1 和T2 期）预后的影响，发现在体重指数大于30 的患者中，从肿瘤周围脂肪中提取的一种特殊的组学特征与腋窝淋巴结转移之间存在着重要的联系，即瘤周脂肪含量越高腋窝淋巴结转移的风险越大。尽管这项研究的患者样本较小，但结果表明，对瘤周脂肪进行影像组学评估可以获取有意义的预后数据，有待于临床进一步研究。

Ki67 通常被用作乳腺癌患者的预后指标，以评 估 细 胞 增 殖 和 治 疗 反 应[40]。Ma 等[41]从DCEMRI 图像中提取了56 个组学特征进行研究，结果显示Ki67 的表达状态与部分增强纹理特征显著相关，即对比度、熵和线像度，这些参数在Ki67 高表达者中更高，提示Ki67 高表达的肿瘤，增殖能力更强、肿瘤异质性更高。另一项研究[42]则发现，增强的纹理特征与Ki67 表达没有相关性，而在非增强T2WI 脂肪抑制序列中提取的定量影像组学特征与Ki67 状态显著相关。与乳腺DCE-MRI 图像相比，非增强序列在不影响乳腺癌诊断准确性的情况下，大幅减少了图像采集时间。因此，应用非增强序列对乳腺癌患者进行进一步的影像组学研究是必要的。

肿瘤周围淋巴血管浸润（lymphovascular invasion,LVI），已被广泛认为是浸润性乳腺癌的不良预后因素[43]。Liu 等[44]评估了MRI 纹理分析在预测LVI 状态的能力,并得出在LVI 阳性与LVI 阴性之间可观察到具有显著差异的纹理特征参数,即灰度区域大小矩阵和灰度方差值在LVI 阳性者中更高,提示肿瘤异质性与LVI 的风险显著相关。影像组学分析为术前LVI 的个体化预测提供了一种有效的工具，有助于乳腺癌患者选择最佳的治疗策略。

预测复发风险

研究[19]表明,通过分析乳腺DCE-MRI 图像的纹理,形状及动力学等特征，能够预测肿瘤复发风险。Li 等[19]研究发现增强的纹理特征与复发评分之间呈负相关，说明图像增强纹理参数的值越低,肿瘤异质性越强，复发风险越高。另一项回顾性研究[45]，从294 名接受了复发评分患者的术前乳腺MRI 图像中提取154 个图像特征进行分析,发现增强后纹理特征中表面积与体积之比（surface to volume ratio，SVR）的定量组学参数与评分显著相关。此外，研究显示相对于临床检查，运用MRI 测量肿瘤体积可更准确的评价新辅助化疗疗效[46]。而Drukker 等[47]，发现相对于常规MRI 上测量的肿瘤体积，从DCE-MRI 图像中提取的强化肿瘤最大体积的定量纹理特征能预测无复发生存率。通过定量分析获得的乳腺MR 影像组学有望成为评估和预测乳腺癌复发风险的非侵入性检查方法，有助于改善患者的治疗方案，推进精准医学的发展。

展望

影像组学是一个新兴的研究领域，在临床实践和研究中的应用潜力巨大。综上所述，影像组学在诊断恶性肿瘤、预测肿瘤对新辅助治疗的反应、评估预后因素、 鉴别分子亚型和判断预后等方面具有广阔的应用前景。然而，影像组学尚处于起步阶段，在特征提取和数据共享等方面还有待进一步完善，此外，现有的大多数研究基于回顾性分析，而且规模相对较小，因此需要高质量的前瞻性研究和可重复性研究进一步探索其临床应用价值。总之，随着乳腺MR 影像组学技术不断的发展和完善，其在临床实践和研究中的应用价值将大幅提高。