右美托咪定的器官保护作用及其机制

王 琴，王 辉

(哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科，哈尔滨 150001)

右美托咪定快速分布相的半衰期约为6 min、清除半衰期约2 h，静注后的血浆浓度曲线符合三房室模型。其在体内大部分被肝脏生物转化，极少部分以原形随二便排出体外。右美托咪定主要通过作用于不同的α2肾上腺素能受体发挥镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经兴奋及器官保护作用等作用，其中位于脑干的延髓与蓝斑是其作用的重要靶点[1]。因右美托咪定独特的药理学特性，其已被广泛应用于临床。目前，中国高血压患者逐年增加，接受手术治疗的高血压患者也随之增多。因此，如何提高高血压患者临床治疗的安全性，增加患者的满意度，成为麻醉医师需要关注的一个问题。高血压患者常伴有重要器官的功能减退，围术期手术及麻醉刺激可致血流动力学波动明显，而右美托咪定的使用可有效维持高血压患者整个围术期血流动力学的平稳，通过减少去甲肾上腺素的释放和氧化应激反应来发挥器官保护作用，以保证患者围术期的生命安全。现就右美托咪定对不同脏器的保护作用及其机制予以综述。

1 右美托咪定的神经保护作用及机制

1.1神经保护作用

1.1.1减少术后认知功能障碍的发生 行髋关节手术的患者使用右美托咪定或丙泊酚术中辅助镇静，结果显示右美托咪定组患者术后早期认知功能障碍的发生率更低，术后更早下床恢复功能训练，术后住院时间更短，可见右美托咪定能为老年髋关节置换术患者提供更好的短期康复[2]。另有研究者通过对老年大鼠进行异氟烷麻醉，建立术后认知功能障碍动物模型得出，右美托咪定减少了相关的认知损害和炎症改变，故认为右美托咪定对预防术后认知功能障碍有积极作用[3]。此外，右美托咪定能明显改善患者的主观睡眠质量，缩短重症监护室治疗时间，提高早期出院率，且不增加不良事件的发生[4]。有研究指出，七氟烷在恢复期会导致认知功能下降，这可能与手术创伤、麻醉深度、机体炎症、应激、免疫功能障碍有关，而联合使用右美托咪定可减少七氟烷的用量，降低术后认知功能障碍的发生率[5]。术后早期认知功能障碍是儿科扁桃体切除术患者最常见的不良事件，以意识受损和思维模式紊乱为特征[6]。有研究观察到，右美托咪定升高了扁桃体切除术后早期认知功能障碍患儿的血浆皮质醇水平，而皮质醇水平与认知功能障碍风险呈负相关[7]，故认为右美托咪定可减少患儿术后认知功能障碍的发生。

1.1.2减少颅脑创伤后的脑损伤 创伤性脑损伤可引起强烈的炎症反应，并导致血脑屏障破坏、神经元损伤和神经功能障碍。研究发现，脑损伤模型大鼠使用右美托咪定可明显减少急性颅脑创伤后的细胞凋亡，减轻脑水肿，减少炎症因子渗出，从而发挥脑保护作用[8]。另有学者通过比较严重创伤性脑损伤患者静脉注射右美托咪定和利多卡因进行胸部物理治疗和气管吸引时脑内和全身血流动力学的反应得出，右美托咪定和利多卡因均能有效抑制严重创伤性脑损伤患者的心率、平均动脉压和颅内压升高[9]，且静脉注射右美托咪定较利多卡因对上述指标控制更好，波动更小，患者更平稳[10]。

1.1.3减轻脊髓缺血再灌注损伤 脊髓缺血再灌注损伤是大血管手术中最严重的并发症之一，其可导致胸腹主动脉瘤修复后截瘫。有实验得出，在兔脊髓缺血再灌注损伤模型中，右美托咪定不仅保留了兔后肢运动功能并减轻了主动脉阻断后的神经元损伤，还减少了缺血再灌注后的小胶质细胞活化[11]。有学者研究发现，右美托咪定可通过α2受体增加释放神经营养因子维持神经活力的脊髓星形胶质细胞衍生神经营养因子，从而发挥神经保护作用，提示右美托咪定可能是主动脉手术中脊髓保护的一种有效临床用药[12]。

1.2神经保护机制

1.2.1降低神经特异性烯醇化酶水平 神经元特异性烯醇化酶为反映脑损伤的神经化学标志物，可用于监测脑缺血损伤，被认为是早期诊断缺血性脑损伤的标志物。对于脑损伤患者，神经特异性烯醇化酶水平与白细胞介素-6呈正相关，血清白细胞介素-6水平越高，炎症反应越严重，术后认知功能障碍的发生率越高[3]。而右美托咪定通过降低血清神经特异性烯醇化酶水平，减少患儿术后第1天认知功能障碍的发生[13]。患者脑组织发生缺血及缺氧损伤后，其脑组织神经元发生变性及坏死，血-脑屏障被破坏，神经特异性烯醇化酶经损坏的血-脑脊液屏障流至血液，使血清中的该物质水平升高，而使用右美托咪定可有效降低患者血清中的神经特异性烯醇化酶水平，提示右美托咪定能有效预防神经胶质细胞和神经元损害，保护患者脑组织[14]。

1.2.2降低神经元自噬活性 自噬体和自噬特异性蛋白能反映机体的自噬活性，其中微管相关蛋白1轻链3-Ⅰ转变为微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ，表明自噬开始及自噬体形成。七氟烷麻醉可以上调海马神经元的自噬活性，而其与右美托咪定联合可降低自噬特异性蛋白水平，也可降低海马神经元的自噬活性[15]。缺血再灌注导致糖氧剥夺的发生，糖氧剥夺可增加神经元中自噬特异性蛋白微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ和Beclin 1的表达；学者发现，从再灌注开始就使用右美托咪定，可使微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ表达水平明显降低，Beclin 1的表达减少，且即使与自噬诱导物联合使用，也能显著逆转脑梗死[16]。

1.2.3抑制炎症反应 有实验发现，右美托咪定通过作用于α2A肾上腺素能受体，抑制脂多糖对大鼠海马区核因子κB的激活，减少肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的信使RNA合成，降低促炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6水平，从而发挥神经保护作用[17]。脑缺血后星形胶质细胞非常活跃，包括胶质细胞增生和胶质纤维酸性蛋白过表达。此外，星形胶质细胞还合成了多种炎症因子，介导脑组织损伤的炎症反应。有研究显示，Toll样受体4和核因子κB在脑缺血区域的表达水平显著升高[18]。另有研究证实，右美托咪定基于抑制Toll样受体4/核因子κB通路和促炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α的表达，对缺血再灌注损伤具有神经保护作用[19]。

1.2.4抗氧化应激 Chen等[20]通过建立化学缺氧神经毒性神经元模型得出，右美托咪定预处理抑制氯化钴诱导的线粒体凋亡通路，可以减轻氧化应激，降低神经元还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白表达水平和活性，抑制细胞内钙超载。可见，右美托咪定对缺氧诱导的神经细胞神经毒性的保护作用部分是通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介导的氧化应激介导。另有学者发现，右美托咪定显著抑制细胞活力的下降及氧化应激指标乳酸盐脱氢酶的释放，说明右美托咪定可通过抑制氧化应激机制发挥神经保护作用[21]。

1.2.5减少神经细胞凋亡 磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B通路是介导正常细胞生理活动信号转导的主要细胞信号通路。氯胺酮能诱导神经干细胞凋亡，显著降低细胞活力。而右美托咪定预处理通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β途径，对氯胺酮诱导的神经干细胞损伤具有保护作用，其以剂量依赖性方式增加了神经干细胞的增殖，减少了神经干细胞凋亡[22]。研究发现，在对大鼠模型建立体外循环2 h后，通过静脉输注不同剂量的右美托咪定可观察到，右美托咪定以剂量依赖性方式降低了磷酸烯醇化酶水平和减少了神经细胞凋亡[23]。

2 右美托咪定的心脏保护作用及机制

2.1心脏保护作用 肌钙蛋白I、乳酸和肌酸磷酸肌动蛋白是评价心肌细胞损伤的敏感生物标志物。Yi等[24]对246例行结肠癌手术患者进行回顾性研究发现，术中应用右美托咪定的患者术后6 h和24 h肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白I水平均下降，故认为右美托咪定能有效抑制手术刺激引起的应激反应和炎症反应，维持血流动力学稳定。另有研究者将行冠状动脉旁路移植术的患者随机分为三组，分别为右美托咪定复合七氟烷麻醉组、瑞芬太尼复合七氟烷麻醉组和对照组。结果显示，右美托咪定组的乳酸水平和肌酸激酶同工酶水平均低于对照组，且与瑞芬太尼复合七氟烷麻醉相比，右美托咪定复合七氟烷麻醉可提高冠状动脉旁路移植术的心脏保护效果[25]。

2.2心脏保护机制 Yang等[26]通过建立大鼠心脏缺血再灌注模型发现，右美托咪定预处理可抑制高迁移率族蛋白B1-Toll样受体4-核因子κB信号通路相关的炎症过程，减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤，具有心脏保护作用。存在于线粒体中的连接蛋白43是心脏缝隙连接通道的主要组成部分，大电导钙激活钾离子通道是电压门控钾通道超家族的成员，是维持Ca2+稳态的关键。而右美托咪定通过抑制连接蛋白43和大电导钙激活钾离子通道起到心血管保护作用，表明右美托咪定的心血管保护作用主要是通过心肌细胞内的分子反应介导，且其心血管保护作用存在剂量依赖性[27]。

另有学者发现，右美托咪定能促进内皮型一氧化氮合酶的激活和一氧化氮的产生，减小心肌梗死范围，改善左心室功能，但当右美托咪定与一氧化氮合酶抑制剂协同作用时，这种效应被逆转。此外，右美托咪定不能减少模拟缺血后离体成年大鼠心肌细胞的死亡，而使用右旋葡萄糖预处理的内皮细胞与右美托咪定共同培养可减少心肌细胞的死亡，表明右美托咪定与内皮细胞相互作用通过激活内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路启动心脏保护作用[28]。

3 右美托咪定的肺脏保护作用及机制

3.1肺脏保护作用 单肺通气是胸外科常见的通气技术，能有效实现双肺隔离，为外科医师提供良好的视野和手术空间，保护正常肺一侧不受患侧肺的影响。在单肺通气期间，非通气性肺塌陷时肺泡氧分压下降至混合静脉水平，导致低氧血症、缺氧性肺血管收缩和缺血再灌注损伤。而右美托咪定通过改善肺氧合，减少肺内分流，在肺保护中发挥重要作用。其可以降低丙泊酚、七氟烷用量，从而增加低氧肺血管收缩。因此，右美托咪定相关的肺血管收缩可以改善通气血流比值和氧合功能[29]。同时，右美托咪定通过减少慢性阻塞性肺疾病患者术中无效腔通气和动态顺应性来改善氧合，术后氧合指数明显升高，肺部并发症减少[30]。

3.2肺脏保护机制 氧化应激在危重患者肺损伤中起关键作用。有学者发现，右美托咪定通过对上调细胞凋亡蛋白、下调抗凋亡蛋白，减少氧化应激诱导的细胞凋亡，进而减轻过氧化氢诱导的肺泡上皮细胞体外损伤。其具有抑制细胞凋亡和促进细胞存活的作用，从而起到肺脏保护作用[31]。另有研究表明，右美托咪定可通过重新构建磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/低氧诱导因子-1α信号通路，上调磷酸化蛋白激酶B和缺氧诱导因子-1α的表达，显著减轻肺缺血再灌注损伤，因此右美托咪定对肺脏起保护作用，且呈剂量依赖性[32]。

4 右美托咪定的肾脏保护作用及机制

4.1肾脏保护作用 在心脏外科手术中，体外循环是引起生理灌注异常、血栓形成和局部肾缺血缺氧损伤的主要原因，可能导致不同程度的急性肾损伤[33]。有学者发现，在接受右美托咪定治疗24 h后的患者中，瓣膜心脏手术后急性肾损伤的发生率明显降低，且患者在重症监护室的治疗时间较短[34]。Zhai等[35]对行体外循环心脏瓣膜置换术患者术中使用右美托咪定，结果发现与对照组相比，右美托咪定组术后中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、血尿素氮、肌酐水平降低，提示右美托咪定具有肾脏保护作用。

4.2肾脏保护机制 右美托咪定通过降低超氧化物歧化酶活性来减轻肾损伤，降低急性肾损伤发生率[35]。而外科手术后易引起急性肾损伤，故右美托咪定被认为对缺血再灌注损伤所致肾损伤有保护作用[36]。Gu等[36]研究认为，右美托咪定在肾缺血再灌注前后抑制了血浆高迁移率族蛋白B1水平的升高，减少了Toll样受体4在管状细胞中的表达，起到肾脏保护作用，从而升高了肾切除术后的存活率。研究者通过建造大鼠肾脏缺血再灌注模型观察到，与对照组相比，右美托咪定组肾脏受损的早期指标——中性粒细胞凝胶素相关脂蛋白酶水平明显降低，证明右美托咪定具有肾脏保护作用，其在保护大鼠肾脏的缺血再灌注损伤中发挥重要作用[37]。

5 小 结

右美托咪定广泛应用于临床，其通过抑制中枢及外周炎症因子生成、降低氧化应激等多种机制，发挥对神经系统、心脏、肾脏等器官的保护作用，且早期使用右美托咪定可减少患者术后认知功能障碍的发生及发展。因此，熟悉并掌握右美托咪定器官的保护作用及相关机制，对增加围术期安全性，改善患者预后具有重要意义。未来，应进一步进行多中心、大样本的研究，以确定右美托咪定器官保护的具体机制，增加临床用药的安全性。