尿源性脓毒血症的治疗进展

李同海，张白羽，郭彩芬，李显永，崔庆鹏

(昆明医科大学第一附属医院泌尿外一科，昆明650032)

脓毒血症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征[1]，每年约有数百万人受到脓毒血症威胁，总体病死率高达约25%[2]，预后差，经济负担重，必须引起高度关注和重视[3]。尿源性脓毒血症是由泌尿生殖道感染引起，约占脓毒血症的9%[4]。其主要是因为泌尿系梗阻所致，尿源性脓毒血症的主要致病菌为革兰阴性菌，常见大肠埃希菌约占60%[5-6]，其次为肠球菌[7]，致病性大肠埃希菌使患者更容易真菌感染[8]。脓毒血症的致病因子主要来自革兰阴性菌细胞壁表面的脂多糖，脂多糖是革兰阴性菌细胞壁上的主要成分，脂多糖通过激活细胞内的转录核因子，导致宿主细胞因子失控性表达，产生一氧化氮、前列腺素、白三烯等过量的炎症因子，造成系统性炎症反应，发热、白细胞反应，Shwartzman现象及弥散性血管内凝血等,最终造成多器官功能损伤，甚至死亡[9]。有相关研究证明小鼠敲除体内脂多糖受体-髓样分化蛋白2-Toll样受体4通路基因能对抗脂多糖的伤害[10]。随着医学技术的不断发展，近年来尿源性脓毒血症的病死率有所下降，但仍是泌尿外科临床急症，其早期症状不典型，起病急，进展极快，而且目前没有特异性的治疗方法，一直以来都严重危害患者的生命健康[11]。因此，对尿脓毒血症患者应提高警惕，早发现、早诊断、早治疗。目前针对尿源性脓毒血症的治疗方法主要有病因治疗、抗菌治疗、支持疗法(稳定和维持循环)、激素治疗及相关辅助治疗[12]。现就尿源性脓毒血症治疗的研究进展进行综述。

1 病因治疗

尿源性脓毒血症主要是由于泌尿系感染细菌、毒素等进入血液循环所致，泌尿系梗阻是重要的病理解剖诱因，泌尿系统生殖系统类似管状形态，尿路行程中结石、肿瘤、炎症或畸形等极易造成上尿路梗阻，感染概率增加的同时也使局部压力升高。其中约80%由梗阻性尿路疾病所致[13]。其次为老年女性或伴有糖尿病等自身免疫力低下患者[8]。因此，及时有效地解除梗阻对治疗至关重要。当出现肾脏积脓，及时有效地进行肾穿刺造瘘或输尿管导管植入充分引流是减除梗阻的有效方法，但逆行肾穿刺造瘘或输尿管导管植入术也会增加患者菌血症的发生率，应引起注意[14]。由于下尿路病变引起的残余尿多或尿潴留，需留置导尿管解除梗阻，必要时应行耻骨上膀胱穿刺造瘘降低膀胱内压力[15]。尿源性脓毒血症也常见于各类泌尿外科手术，如泌尿生殖道腔内手术，经皮肾镜碎石取石置管术、输尿管镜碎石置管术或经直肠前列腺活检术、膀胱全切术后等[4]。因此，术中控制手术时间，降低局部压力，必要时分期治疗、多通道手术、多镜联合使用甚至开放手术也是较好的选择。除梗阻性疾病，其他泌尿生殖器官的严重感染也需要及时处理，防止尿源性脓毒血症的发生。

急性前列腺炎和前列腺脓肿50%～80%是由大肠埃希菌感染所致，19%为革兰阳性菌，17%为厌氧菌感染[16]，故在行经直肠前列腺穿刺活检术前，充分的肠道准备及预防性抗生素使用很有必要，已发生前列腺脓肿患者应行前列腺脓肿穿刺或切开引流[17]。阴茎海绵体炎病因不明，可能是由于经尿道留置导尿管、阴茎手术、盆腔手术或创伤引起的阴茎白膜和勃起组织之间的血管周围炎症[18]，病原菌可能是皮肤菌群或大肠埃希菌感染，治疗以使用广谱抗生素和充分清创为主[19]，以减少感染扩散至周围组织。Fournier坏疽是会阴和生殖器筋膜的快速进行性坏死性感染，可导致皮下小血管血栓形成和皮肤快速坏死，通常同时感染多种微生物，进展迅速，预后不佳，病死率高。对于确诊Fournier坏疽的患者应该及早外科清创切除坏死组织和使用大剂量的抗菌药物，同时高压氧舱治疗，杀灭和阻止厌氧菌的生长[20]。

2 抗菌药物治疗

脓毒血症的本质是机体对外来或内在病原微生物侵入的一种全身性过度激烈的炎症反应，因此抗感染治疗仍是治疗的基础，抗菌药物的选择尤为重要，选择不恰当的抗生素可能导致尿脓毒血症治疗失败[12]。确诊脓毒血症后，应立即启动(1 h内)抗菌药物的治疗，及时早期的选择抗菌药物有利于早期清除体内病原体，有研究证明，对于脓毒症患者平均每晚治疗1 h，患者病死率增加8%[2]。抗菌药物治疗前应进行血培养(需氧和厌氧)、尿培养或分泌物培养，初始抗菌药物治疗尽可能覆盖范围广、不良反应少，毒性小，耐药率低，容易代谢的抗菌药物[21]。初始剂量应足量、足疗程，必要时应联合用药。48～72 h后根据培养结果和感染指标检查结果及时调整，预防耐药性产生及二重感染[22]。肝肾功能不全的患者应注意药物种类、剂量和疗程，应每天评估抗菌药物的疗效并及时调整用药方案[2]。降钙素原可用评估患者抗感染的治疗效果，指导患者抗菌药物的降级使用和治疗周期[23-24]。

3 支持治疗(稳定和维持血流动力学)

脓毒血症进展迅速，重要器官及局部组织灌注不足是重要的病理因素，早期的液体复苏能及时补充患者有效循环血量，显著改善患者预后[25]，确诊脓毒血症后应在3 h内进行充分液体复苏，第1小时内至少输注30 mL/kg晶体液，以平衡盐溶液为主[26]。当充分液体复苏不能维持患者血压或平均动脉压低于65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，应使用血管活性药物维持血压，首选去甲肾上腺素0.1～0.2 μg/(kg·min)微量泵泵入[2]，去甲肾上腺素是强烈的α受体激动药，通过α受体的激动作用可引起小动脉和小静脉血管收缩，皮肤黏膜血管收缩最明显，可在迅速升高血压的同时避免快速心律失常。被动式地抬高患肢可增加患者的回心血量，从而增加心排血量[27]，维持中心静脉压在8～12 mmHg[28]。血红蛋白维持在70 g/L以上，过低易引起全身组织液外渗，全身水肿，有效血容量减少[6]。最终的补液方案应动态监测患者临床检测指标，如心率、脉搏、血压、呼吸、血乳酸、动脉血氧饱和度及其他可行的检测指标,及时调整[29]。乳酸值是反映局部组织灌注的重要指标，早期监测动脉血乳酸值的变化能提早指导后续治疗及预测患者预后[11]。输注血浆和悬浮红细胞，既可扩容又可有效降低血乳酸，改善局部微循环[30]。

4 糖皮质激素的应用

充分液体复苏及血管活性药物使用后平均动脉压仍低于65 mmHg时，可加用氢化可的松200 mg/d静脉滴注[15,19]。糖皮质激素类药物具有抗炎、抑制免疫、抗病毒、抗休克等作用，故在感染性休克患者中应用该药能扩张患者痉挛收缩的血管和兴奋心脏，加强心脏收缩力，抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，提高机体对细菌内毒素的耐受力。

依托咪酯能抑制患者下丘脑垂体肾上腺轴，使患者体内糖皮质激素减少，增加脓毒血症患者的病死率[31]，故在肾上腺功能减低或使用依托咪酯脓毒性休克的患者中应提前使用类固醇激素，以补充体内糖皮质激素。一项大型多中心随机对照试验证明氢化可的松与安慰剂预防的脓毒血症患者中，脓毒血症性休克的发生率并没有降低[32]。有相关研究报道，氢化可的松与氟氢化可的松联合使用对感染性休克患者的生存有益[33]。由于激素类药物本身具有明显的免疫抑制作用，使用糖皮质激素的患者也易发生高血糖和高血钠等并发症[34]，其相关的应用、时机、剂量、疗程等问题目前还存在一定的争议[29]。

5 免疫治疗

脓毒血症可引发多种复杂的免疫炎症反应，促炎和抗炎机制同时存在。目前的研究表明，微RNA失调与临床表现和炎症相关，因此仍是抗败血症的潜在治疗靶点[35]。检测免疫系统的改变，如白细胞介素-7、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和程序性细胞死亡蛋白1有助于临床医师及早对脓毒血症患者采取治疗措施[36]。程序性细胞死亡蛋白1是一个免疫细胞抑制性共刺激分子，程序性细胞死亡配体在脓毒症免疫机制中起重要的调节作用。程序性细胞死亡蛋白1与其编程的程序性细胞死亡配体1结合能抑制免疫细胞增殖、活化的信号，程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1通路在启动和促进免疫抑制中发挥重要作用的证据丰富，因此，阻断程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1通路有望成为脓毒症免疫治疗的新靶点[37-38]。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子是一种细胞因子，能刺激干细胞产生中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞[39]，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子联合其他免疫调节剂可能对脓毒症期间的感染根除和脓毒症后的长期生存有价值[40]。

6 其他治疗

脓毒血症的血糖目标值应控制在6～10 μmol/L，较大的血糖波动可增加脓毒血症患者的病死率，每隔1～2 h测定患者血糖，最好采用动脉血检测血糖，避免使用末梢血测血糖[19]。Karnad等[41]研究发现，联合应用乌司他丁和α1胸腺肽能改善微循环，保护溶酶体膜，减轻机体过度炎症反应，改善免疫功能抑制，对减轻脓毒血症休克患者炎症反应有益。血红蛋白临界值为70～90 g/L时，患者90 d内的病死率没有明显差别，输注血红蛋白能改善组织携氧功能，减轻患者水肿，减少低蛋白引起的相关并发症[42]。贫血及严重细菌感染所致的弥散性血管内凝血和脂多糖对骨髓巨核细胞的毒性作用均可使患者血小板减少，对于脓毒血症患者监测血小板及凝血功能变化十分重要。虽然人类重组活化蛋白C能够阻断凝血酶的产生,继而阻止血小板活化,同时还能阻止炎症反应因子的激活，防止炎症反应的进一步发生，但随机对照试验分析表明，在重症患者的败血症患者中使用人类重组活化蛋白C并没有显著地提高生存率[43]。尿源性脓毒血症患者及时纠正酸碱电解质紊乱、保护胃黏膜等治疗也尤为重要[1]。若通过鼻导管吸氧或面罩吸氧无法纠正低氧血症或出现肺水肿者,可给予插管呼吸机辅助治疗[44],动脉血氧饱和度维持在0.93以上[19]。维生素C是体内高效的抗氧化剂，具备抗氧化，抗自由基、维持免疫作用，相关研究发现，脓毒血症患者血清中维生素C的含量较低[45]，早期静脉补充维生素C可抑制氧化应激、调节细胞内信号通路和维持一氧化氮水平，改善患者微血管功能，降低血液中损伤因子的含量。在脓毒血症模型中，单独静脉滴注维生素C可减少器官损伤，但能否降低住院患者病死率目前有待研究，氢化可的松、维生素C、硫胺素的联合使用，能逆转脓毒血症所致的器官功能障碍，这种经济价廉的药物组合有可能降低脓毒血症患者的病死率[46]。早在20世纪80年代就有学者提出假设，通过阻断某种炎症反应因子来降低脓毒症患者病死率，但相关临床试验证明使用肿瘤坏死因子抗体并没有降低脓毒血症患者的病死率，不能改善患者预后[47]。早有相关研究证实使用CytoSorb透析器(Cytosorbent公司出的一个吸附柱)可降低动物脓毒血症模型中致病关键因子含量，从而提高动物的存活率[48]。近年来，也有相关学者报道采用CytoSorb透析器治疗尿源性脓毒血症可改善尿源性脓毒血症患者器官衰竭成功的案例，但目前缺乏可靠的临床数据支持，仅依据个案报道难以对该治疗方法的疗效做出有效判断[49]。血液净化治疗清除相关致病因子有望成为降低尿源性脓毒血症病死率的方法之一。

7 小 结

尿源性脓毒血症为泌尿外科导致死亡最常见的原因之一，由于疾病进展极快，应早发现、早诊断，及时治疗。对于免疫力低下伴有泌尿系梗阻或反复感染的患者应该高度警惕尿源性脓毒血症的发生，早期防治结石、肿瘤及泌尿系狭窄等梗阻性疾病，通畅引流及预防泌尿系感染，对降低脓毒血症的发生率有较为明显的作用。泌尿外科相关微创手术患者术前准备应充分，选择合理的手术时机，术中应控制手术时间，降低局部压力，必要时分期治疗,多通道手术,多镜联合使用甚至开放手术也是较好的选择，强化术后管理，医院人员应加强对高危患者术后监测，出现尿源性脓毒血症先兆，立即做出相应处理。目前，及时合理的抗感染治疗，及早充分的液体复苏仍是提高尿源性脓毒血症患者生存率的重要方法。注重多学科协同治疗，为危重患者提供更为全面的治疗方案，开发新型针对性药物、血液净化治疗、免疫治疗、靶向药物治疗等可能是未来的研究方向。