右美托咪定脑保护的研究及进展

赵 博，李 乐，卢锡华

(郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院麻醉科，郑州 450008)

由于大脑对缺氧和缺血极其敏感，故围手术期脑缺血/缺氧成为导致术后恢复延迟和死亡的重要危险因素之一，同时术后谵妄和术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)也影响着患者身心健康。因此，围手术期保护脑组织免受损伤能有效加速患者术后康复。而右美托咪定作为是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，它对α2受体具有强效和高选择性，α2∶α1比例为1 620 ∶1，其主要应用于重症监护病房，也可应用于围手术期的镇静、辅助镇痛治疗，还能减少术后恶心、呕吐和谵妄的发生，具有潜在的器官保护作用。作为一种辅助治疗药物，右美托咪定在发挥镇静、辅助镇痛的同时不伴有明显的呼吸抑制，这是其他常用镇静剂(苯二氮类药物、丙泊酚和阿片类药物)所不具有的。在麻醉和手术期间，血管压迫、牵拉均可能引起血压波动，加重出血，甚至引起动脉瘤破裂，导致脑缺血和缺氧。而右美托咪定具有血流动力学效应，可辅助稳定循环，其作用发挥可能是由药物的外周血管收缩和交感神经特性引起。另外，右美托咪定也可通过激活蓝斑中心突触前和突触后α2受体诱导类似自然睡眠的无意识状态，发挥镇静作用。近年来，研究表明右美托咪定可通过一些通路及分子发挥脑保护作用，从而达到减轻围手术期脑缺血/缺氧损伤，降低术后谵妄、POCD发生率，加速康复的目的[1-8]。现就右美托咪定脑保护的研究进展予以综述，以为临床应用提供依据。

1 围手术期脑缺血/缺氧机制

由于脑血流量约占心脏每搏输出量的1/6，氧耗占全身总耗氧量的20%，故大脑对缺血/缺氧非常敏感。围手术期脑损伤主要由脑缺血/缺氧导致，长时间的脑缺血/缺氧将导致脑细胞功能紊乱及不可逆性坏死，严重者可出现脑死亡。其中，围手术期导致脑缺血的原因主要包括低血压、脑血管痉挛或脑卒中、特殊手术(颈内动脉支架置入术、颅内动脉瘤切除术手术)、特殊疾病及状态(红细胞增多症、巨球蛋白血症引起的血液黏稠度增高、口服药物及血小板增多症引起的血液高凝状态)。围手术期脑缺氧的主要原因包括各种原因引起的肺通气换气障碍、心脏疾病导致的肺内分流、低血红蛋白、脑血流灌注不足。一旦出现脑缺血/缺氧，将引起氧化及氮化应激反应，兴奋性氨基酸毒性，Ca2+超载，脱脂膜降解，线粒体能量代谢障碍，DNA损伤，炎症反应损伤，血脑屏障破坏，细胞凋亡等一系列损害[9]。因此，阐述围手术期脑损伤的病理生理机制及开发有效的神经保护干预策略(脑保护剂)具有重要意义。目前，对脑缺血/缺氧的机制研究已发展到分子与基因水平。有研究表明，脑损伤是一个非常复杂的过程，当大脑出现缺血/缺氧时，会产生大量活性氧类(氧阴离子、过氧化物等)，这些物质的蓄积将损害细胞内的脂质、蛋白质、核酸等大分子，从而使细胞膜被破坏，酶类失活，细胞功能障碍，最终导致细胞死亡。同时，一些酶类也会介导缺血导致的氧化应激，如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-1在脑缺血时可通过促进活性氧类生成导致大脑损伤[10]。此外脑缺血/缺氧时，细胞内的线粒体会出现能量代谢障碍，ATP生成减少，Na+，K+-ATP酶功能下降，水钠潴留，细胞水肿涨破；同时Na+，K+-ATP酶功能下降导致的K+水平变化会激活Ca2+通道，促使大量Ca2+进入细胞内，进入细胞内的大量Ca2+进入线粒体内引起Ca2+超载，促使大量自由基和一氧化氮产生，从而介导氧化或氮化应激反应。另外，线粒体内Ca2+超载导致线粒体功能降低促使细胞色素C释放到细胞质，激活胱天蛋白酶(caspase)3及其相关的caspase级联反应损伤DNA，进而导致细胞凋亡。且脑缺血/缺氧也会促进炎症因子[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)1B、IL-6、IL-8、环加氧酶2等]水平升高，这些因子协同其他炎性代谢产物趋化白细胞至损伤区域，产生炎性损伤。其中，TNF-α、IL-1B会破坏内皮细胞、神经元、胶质细胞的紧密连接，导致血脑屏障通透性增加，间接损伤脑组织。因此，脑缺血/缺氧损伤的主要机制为以氨基酸兴奋性毒性、氧化和氮化应激等为契机，神经细胞凋亡为主导，炎症反应引起损伤与线粒体功能障碍为关键环节，从而引起脑细胞功能紊乱及不可逆性坏死。另外，酸中毒、Ca2+超载、血脑屏障破坏后的脑水肿等继发性损伤对脑缺血/缺氧损伤的恶化具有很大的促进作用[11]。

2 围手术期脑缺血/缺氧的信号通路

围手术期脑缺血/缺氧是一个复杂的损伤过程，其涉及的损伤机制和参与的信号通路相当广泛，包括核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路、p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt) 信号通路、AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信号通路等。其中，线粒体凋亡途径、MAPK信号通路和NF-κB 信号通路对脑缺血/缺氧损伤影响最大，尤其是线粒体凋亡途径，在整个脑缺血过程中危害最大，也是脑缺血治疗的难点。随着对脑缺血/缺氧治疗研究的不断深入，MAPK信号通路和NF-κB信号通路率先成为脑保护的重要突破点[1，3，12-13]。

3 右美托咪定与脑缺血/缺氧损伤

3.1右美托咪定对星形胶质细胞脑保护的影响 右美托咪定既可作为重症监护病房重症患者的强效镇静剂，也可作为手术患者的有效麻醉佐剂。研究发现，右美托咪定可以改善大鼠短暂的全脑或局灶性脑缺血后的神经元存活率，静脉给药时右美托咪定可通过抑制星形胶质细胞的活化在脑缺血介导的神经元损伤中起重要的保护作用[14]。同时，也有学者发现右美托咪定减少谷氨酸激动剂诱导的神经细胞凋亡与星形胶质细胞中脑源性神经营养因子的表达增加有关[15]。这些结果表明，右美托咪定预处理的神经保护作用与脑缺血再灌注损伤期间星形胶质细胞的功能和α2肾上腺素能受体表达有关。但也有研究发现，右美托咪定的神经保护作用涉及胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2，其不依赖于α2肾上腺素能受体[16]。右美托咪定通过上调海马ERK1/2表达刺激胶质细胞源性神经营养因子释放，使神经元免受氧糖剥夺诱导的神经毒性伤害，且可通过抑制ERK来减弱这种作用[17-18]。然而，一项研究发现500 ng/mL右美托咪定可通过星形胶质细胞中的α2肾上腺素能受体激活ERK1/2的磷酸化来达到对脑缺血性损伤的神经保护作用[16]。这表明，右美托咪定神经保护既与α2肾上腺素能受体表达有关，还涉及磷酸化ERK1/2的表达，但仅限于动物模型，由于动物模型不能概括体内模型的所有方面，所以应通过体内研究进一步鉴定右美托咪定在来自脑缺血组织的星形胶质细胞中的神经保护机制。Luo等[19]对行开颅手术切除胶质瘤患者进行研究发现，麻醉诱导前10 min泵注右美托咪定1 μg/kg，术中维持剂量为0.4 μg/(kg·h)能降低血清IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶、丙二醛、和S100β神经元特异性烯醇化酶的表达水平，而术后24 h超氧化物歧化酶水平明显升高。这仅证明右美托咪定能稳定血流动力学，减轻炎症反应，抑制自由基的产生，对开颅手术切除胶质瘤患者的脑保护具有重要作用。但未阐述右美托咪定对脑缺血组织的星形胶质细胞的保护作用。

3.2右美托咪定对脑缺血再灌注损伤的保护机制 研究发现，右美托咪定对脑缺血再灌注的保护途径很多，如右美托咪定可通过激活PI3K/Akt和ERK1/2通路及诱导下游糖原合成酶激酶-3β的磷酸化来减轻瞬时局灶性缺血再灌注大鼠的脑损伤[2]；也可以通过增加缺血再灌注后的脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子来激活PI3K/Akt信号通路，从而减轻脑损伤[20]；还可通过抑制胶原纤维酸性蛋白、Toll样受体4和NF-κB表达，增加β干扰素TIR结构域衔接蛋白的表达来抑制Toll样受体4/NF-κB通路，驱动Toll样受体4/β干扰素TIR结构域衔接蛋白信号通路，减轻缺血再灌注炎症损伤，继而起到脑保护的作用[1]。另外，右美托咪定预处理可通过上调缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子的表达对大鼠窒息性心搏骤停后全脑缺血损伤起保护作用[21]，且还对磷酸化AMPK信号通路介导的脑缺血损伤具有抗炎作用[1]。有学者通过不断深入研究发现，miR-140-5p通过Wnt/β联蛋白信号通路的负调控靶向Wnt1基因，促进右美托咪定对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的脑保护作用[22]。以上研究表明，右美托咪定通过减轻小鼠缺血再灌注的炎症损伤发挥脑保护作用，且信号通路及途径很多，但在因受伦理影响，其在临床研究较少，未来需要大量临床研究证实。

3.3右美托咪定对脑出血损伤的保护机制 在脑出血大鼠中，右美托咪定通过增加脑源性神经营养因子表达和抑制细胞凋亡来减轻短期和空间学习记忆的损害[23]。同时，右美托咪定也可通过抑制细胞色素C从线粒体中释放，降低再灌注损伤诱导的神经元细胞中caspase-9的活性，进而减少caspase-9诱导的caspase-6和caspase-3级联启动，减轻降解细胞的关键蛋白(核纤层蛋白和核有丝分裂蛋白)对细胞活动和功能的影响，继而发挥脑保护作用[24]。此外，研究发现右美托咪定也可通过激活大鼠中的MAPK信号通路抵抗蛛网膜下腔出血引起的脑损伤[25]。但有关右美托咪定预处理对脑出血保护的研究较少，其机制尚未完全明确，仍需大量研究证实。

3.4右美托咪定在脑缺血/缺氧损伤中的应用 临床研究发现，1～100 μg/kg右美托咪定可能在脑缺血期间具有神经保护作用[26]。陈志辉等[27]也发现，在颅内占位手术中，右美托咪定预处理能在围手术期提高脑氧摄取率，稳定血流动力学水平，降低术后S100β蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、乳酸、脑型肌酸激酶同工酶、神经元特异性烯醇化酶等指标水平，以减轻麻醉及手术的脑损伤作用。有学者对多个国家412例进行颅脑手术患者进行Meta分析发现，右美托咪定术前首剂量应用加术中维持能稳定围手术期血压，提高患者生存率，具有很好的脑保护作用[28]。另有研究表明，右美托咪定可通过减少TNF-α、IL-6、S100-β、神经元特异性烯醇化酶、皮质醇等炎症介质的释放，维持超氧化物歧化酶水平，并通过降低术后第1天的C反应蛋白水平来减轻缺血性脑损伤，进而起到脑保护作用。针对应激反应，右美托咪定可降低平均动脉压与心率及维持颅内压稳定，而对脑氧代谢无明显影响[29]。然而，李新春等[30]在研究中将40例颅脑损伤拟行开颅手术的患者分为三组，三组患者在麻醉诱导前使用0.5 μg/kg右美托咪定，术中分别持续泵注0.3、0.5、0.7 μg/(kg·h)右美托咪定，结果显示不同剂量的右美托咪定均能降低脑氧代谢，对颅脑损伤患者有脑保护作用。在一定范围内，脑氧代谢下降程度与右美托咪定升高程度相一致[30]。可见，虽然右美托咪定可通过抑制炎症反应，减少应激反应来对脑缺血/缺氧损伤起保护作用，但其能否降低脑氧代谢仍需进一步探索。

4 右美托咪定对麻醉药物引起的脑损伤保护

4.1异氟烷诱导的脑损伤 研究发现，右美托咪定可减轻异氟烷诱导的新生大鼠神经细胞凋亡和神经认知功能障碍[31]。然而，在发育的大脑中这种作用机制仍不清楚。有学者就右美托咪定对异氟烷麻醉大鼠的神经保护进行研究发现，右美托咪定的神经保护作用可能与MAPK信号通路有关，且右美托咪定预处理可逆转异氟烷诱导的c-Jun氨基端激酶、p38MAPK和NF-κB磷酸化增加，Bcl-2相关X蛋白表达增加，Bcl-2表达减少和Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白比值降低[26]。此外，p38MAPK抑制剂SB203580和c-Jun氨基端激酶抑制剂SP600125降低异氟烷诱导的裂解的caspase-3的水平和Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白比率，这证明右美托咪定的神经保护作用可能与MAPK信号通路有关。虽然右美托咪定预处理增加了ERK1/2磷酸化，ERK1/2磷酸化在异氟烷暴露期间受到抑制，但ERK1/2抑制剂U0126并未逆转右美托咪定诱导的神经保护作用。以上研究表明，c-Jun氨基端激酶和p38MAPK途径参与右美托咪定对异氟烷的神经保护作用[13]。Sanders等[31]研究发现，与1 μg/kg或10 μg/kg 右美托咪定相比，25 μg/kg右美托咪定通过减少发育大鼠脑中异氟烷诱导的神经细胞凋亡，提供最大的神经保护作用。而75 μg/kg右美托咪定的神经保护作用能达到25 μg/kg的3倍[31]。其机制是通过抑制caspase-3活化，从而减少海马CA1区和DG区TUNEL阳性细胞，显著逆转异氟烷诱导的新生大鼠海马神经细胞凋亡。另有研究证明，右美托咪定预处理对长时间暴露于异氟烷的神经具有保护作用且呈剂量依赖性[32]。以上研究表明，异氟烷可通过激活p38MAPK和NF-κB通路引起神经炎症诱导神经细胞凋亡，而右美托咪定通过其抗炎作用来改善异氟烷诱导的神经细胞凋亡。右美托咪定在体外和体外均有抗细胞凋亡作用，但研究发现它不能完全减轻异氟烷诱导的皮质损伤[31]。

4.2七氟烷引起的脑损伤 关于七氟烷对大脑的影响，Shen等[33]研究发现，每天接触七氟烷2 h，持续3 d可诱导新生小鼠的认知障碍和神经炎症，而抗感染治疗能改善七氟烷诱导的认知功能障碍。研究表明，出生7 d的大鼠暴露于临床相关剂量的七氟烷(2.5%)6 h后将在几个脑区引起广泛的细胞凋亡，在暴露于七氟烷期间，共同施用右美托咪定(1 μg/kg)发挥了显著的神经保护作用；然而，以5 μg/kg 或更高剂量的右美托咪定与七氟烷共同使用会增加死亡率[34]。但以上实验均只研究了新生大鼠海马的急性效应，需要进一步研究长期效应并测试右美托咪定预处理对七氟烷诱导的其他脑区损伤和认知功能障碍的影响。临床研究发现，接受七氟烷麻醉的老年患者POCD发生率较高[35]。一项对120例七氟烷全身麻醉老年患者进行的研究表明，右美托咪定可通过降低血浆TNF-α和IL-6水平来降低七氟烷全身麻醉老年患者POCD的发生率，从而发挥脑保护作用[36]。但是目前研究较少，需大量动物模型实验进一步探索。

4.3丙泊酚引起的脑损伤 除异氟烷、七氟烷外，丙泊酚麻醉也可能在发育的大脑中引起神经变性并损害动物的学习能力。研究表明，孕鼠麻醉时麻醉使胎鼠脑组织中的caspase-3活化增加217%，皮质中的离子钙结合适配器分子1阳性细胞数增加40%，丘脑中的离子钙结合适配器分子1阳性细胞数增加270%；而使用5 μg/kg的右美托咪定处理可显著降低丙泊酚诱导的胎儿脑内暴露于丙泊酚的离子钙结合适配器分子1阳性细胞数和离子钙结合适配器分子1蛋白水平，从而减轻丙泊酚麻醉诱导的胎儿大脑神经元损伤[37]。目前，有关丙泊酚的基础研究及临床研究较少，仍需要更多的证据去证明右美托咪定对丙泊酚引起脑损伤的保护作用。

5 右美托咪定对POCD的影响

POCD发生在20%～50%的术后患者中，且老年患者及血管疾病和心力衰竭患者的患病率较高。同时，POCD与许多不良后果相关，如住院时间延长、住院率增加和患者死亡率升高。越来越多的证据表明，右美托咪定可预防POCD，这可能与其抑制神经元凋亡和抗炎作用有关[7，38-39]。研究表明，右美托咪定不仅具有镇静作用，还对神经炎症反应具有很大的调节作用[40-41]。有学者对动物模型进行研究发现，右美托咪定可以改善术后长期空间记忆，调节术后炎症细胞因子释放和脑源性神经营养因子表达，恢复术后cAMP应答元件结合蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A表达，通过神经元内p38MAPK通路促进术后7 d的神经发生达到改善POCD的作用[42]。另有研究表明，右美托咪定也可通过抑制γ-氨基丁酸受体，调节环腺苷酸-蛋白激酶A-cAMP应答元件结合蛋白信号通路来保护大鼠免于POCD；同时，右美托咪定预处理可减少小鼠手术过程中TNF-α、IL-6、去乙酰化酶1和NF-κB的表达，从而显著减少POCD的发生[43-44]。临床试验表明，对于股骨头置换的老年患者，右美托咪定可降低炎症因子水平和丙泊酚用量，术后POCD发生率低，并呈剂量依赖性[4]。因此，需根据患者的病情选择合适的剂量，避免剂量过大引起低血压、心动过缓等不良反应。同时，右美托咪定预处理也可有效降低冠状动脉旁路移植术、妇科手术、缺血性脑血管患者POCD的发生率，且无明显或严重不良反应[5-7]。此外，研究还发现在瓣膜置换术体外循环过程中，右美托咪定负荷量为0.5 μg/kg，并以0.5 μg/(kg·h)持续泵注，以减轻体外循环后炎症反应，降低术后脑损伤标志物S100和神经元特异性烯醇化酶水平，升高患者手术后的谵妄评分及POCD评分[45]。然而，一项使用右美托咪定作为脑保护剂进行体外循环的研究显示，在体外循环期间和术后第1天，虽然脑损伤标志物基质金属蛋白酶9水平降低，但术后7 d内的认知功能无差异[46]。目前，有证据表明使用右美托咪定可以减少非心脏手术患者的POCD[6-7，44]。但在最全面的大型前瞻性试验中，支持使用右美托咪定预防POCD的证据较少[47]。另外，不建议执业麻醉医师使用右美托咪定作为一种佐剂，进行POCD的预防。

6 右美托咪定对术后谵妄的影响

术后谵妄是外科手术患者术后常见的并发症之一，其发生率为10%～60%[48]。研究发现，突触后α2肾上腺素受体被证明可以增强前额叶皮质活动，这是调节注意力和行为所固有的区域，且与谵妄的发病有关[46]。Su等[48]研究表明，非心脏手术患者入住重症监护病房后以1 μg/(kg·h)持续泵注右美托咪定，可使术后谵妄发生率从23%降低至9%。另外，接受心脏手术的患者在围手术期使用右美托咪定可明显减少术后谵妄发生[4]。在局部麻醉接受髋关节手术的老年患者中，术中使用右美托咪定镇静也可降低术后谵妄或术后躁动的发生率[49-50]。研究发现，手术中丙泊酚的剂量是术后谵妄的危险因素之一[51]。而右美托咪定可显著降低手术中的丙泊酚水平，降低老年患者术后谵妄的发生率，具有神经保护作用[52]。然而，右美托咪定预防术后谵妄并未在非选择性手术中得到认可。Deiner等[53]进行的一项随机对照试验发现，术中以0.5 μg/(kg·h)持续泵注右美托咪定至手术结束进入恢复室2 h并不能降低非心脏手术后5 d内谵妄的发生率。另外一项对143例接受胸腔镜肺切除手术患者进行的随机双盲对照试验发现，麻醉诱导后以0.5 μg/(kg·h)持续泵注右美托咪定至手术结束，仅能减少术后3 d内的躁动，并不降低术后谵妄的发生率[54]。目前，术后谵妄的原因复杂多样，右美托咪定能否预防作用于术后谵妄有待进一步研究，同时右美托咪定应用于预防术后谵妄的剂量也有待研究，故不建议使用右美托咪定进行术后谵妄的预防。

7 小 结

无论是在动物模型还是临床研究中右美托咪定定均具有脑保护作用，但其具体机制尚未完全明确。在动物实验中，右美托咪定可通过很多通路作用于大鼠大脑发挥脑保护作用，如PI3K/Akt、NF-κB、MAPK信号通路等；同时也有很多大分子物质参与右美托咪定的脑保护作用，如Bcl-2相关X蛋白、Bcl-2、Bcl-1、c-Jun氨基端激酶、caspase蛋白家族等。但脑缺血/缺氧机制较为复杂，仍有很多信号通路的分子机制尚未阐明，且这些机制与信号通路之间是否存在某种相互作用或关系仍有待进一步探索。临床研究表明，右美托咪定可通过减少炎症介质和神经内分泌激素的释放，维持颅内血压平衡，减轻缺血性脑损伤，对脑保护起作用[13,22-23]。右美托咪定也能降低早期POCD及术后谵妄的发生率，但仍需大量前瞻性研究证实。未来，应进一步明确右美托咪定的脑保护机制，同时需大量多中心前瞻性临床研究进一步证实右美托咪定的脑保护作用，以增加围手术期患者的用药安全。