非阿片类麻醉药与肿瘤转移的研究进展

许彦劼综述，夏 明审校

0 引 言

尽管肿瘤治疗方法日新月异，随着人口老龄化，肿瘤的发病率和死亡率仍逐年走高。手术切除仍是目前实体肿瘤治疗的主要方法，然而术后肿瘤的复发和转移依然屡见不鲜。麻醉药物对肿瘤的生长和转移的作用尚不明确［1⁃3］。近年来对非阿片类麻醉药物对肿瘤转移复发的影响进行了研究［4］。本文就临床常用非阿片类麻醉药对肿瘤转移复发的影响作一综述。

1 全身麻醉药

1.1 氟醚类吸入性麻醉药吸入麻醉药能以时间依赖性的方式抑制癌细胞的增殖，并诱导这些细胞的晚期凋亡，但同时会对自然杀伤细胞（natural kill⁃er cell，NK cells）的细胞毒性有负面影响，如改变细胞因子释放。七氟烷是一种新型临床目前使用最广泛的氟醚类吸入麻醉药，研究发现氟醚类吸入麻醉药七氟烷可抑制非小细胞肺癌细胞A549增殖并促进凋亡［5］，同时通过P38MAPK通路抑制非小细胞肺癌细胞的侵袭能力［6］，并可增强顺铂对A549细胞的化疗敏感性［7］。马大青课题组发现临床相关浓度的异氟醚、地氟醚、七氟醚可促进卵巢癌细胞SKOV3的转移［8］。Kawaraguchi等［9］测试了异氟醚暴露对人类结肠癌细胞系细胞凋亡的影响，试图阐明在细胞保护中，微囊蛋白⁃1（cav1）的作用，观察到，短暂的异氟醚暴露会导致通过一种cav⁃1依赖机制抵抗细胞凋亡。

1.2 静脉麻醉药

1.2.1 丙泊酚丙泊酚既可增加NK细胞活性，亦可显著抑制环氧化酶⁃2（cyclooxygenase⁃2，COX⁃2）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）生成，加强了机体对肿瘤的免疫反应的保护，对肿瘤产生直接的生物学影响。研究发现，丙泊酚能抑制大鼠胰腺癌细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，并能通过抑制核因子⁃κ的活性增加化疗药物的敏感性，改善肿瘤预后［10］。丙泊酚还可抑制基质金属蛋白酶（matrixme⁃talloproteinase，MMP），而MMP是涉及基底膜破裂的关键酶，能促进肿瘤转移［11］。另有研究认为，丙泊酚可抑制缺氧诱导因子⁃1α表达，阻止恶性肿瘤血管生成、细胞增殖及耐药性的产生，抑制肿瘤发展［12⁃13］。因此，丙泊酚对于炎症介质和肿瘤细胞具有较明确的抗转移作用，作为围手术期镇静用药对肿瘤患者表现出有利的一面，能降低围手术期肿瘤细胞进入循环系统形成微转移的风险。与吸入麻醉药不同，异丙酚似乎并不能抑制癌细胞的生长，而是抑制癌细胞的侵袭能力。

1.2.2 氯胺酮氯胺酮对巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞具有免疫调节作用。研究发现0.15mg/kg低剂量氯胺酮在择期腹部手术患者全麻诱导前5min静注，可减少前炎细胞因子，白细胞介素⁃6（interleu⁃kin⁃6，IL⁃6）和肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α），同时减少术后NK细胞活性［14］。此外氯胺酮还可同时激活α和β肾上腺素受体，大量不同肿瘤细胞表面均呈现肾上腺素能受体的高表达，尽管其具体亚型不尽相同，但是其表达还是具有广泛性，肾上腺素受体的激活不仅直接促进肿瘤细胞的凋亡，还可通过抑制NK细胞的免疫活性，从而导致NK细胞降低对肿瘤细胞的杀伤能力。相比之下，在最近的一项研究中，氯胺酮被认为可抑制胰腺癌细胞增殖和凋亡［15］。氯胺酮对免疫功能有抑制作用，但其对癌细胞的直接作用目前仍有争议。

2 局部麻醉药

局部麻醉药因其广泛的药理作用在临床中大量应用，用以预防或减少急、慢性疼痛或是癌症疼痛。近年来，一些研究表明，局部麻醉药能够抑制细胞的增殖、侵袭和迁移，并能在一定浓度范围内诱导细胞凋亡［16］。临床上常用的局部麻醉剂利多卡因和布比卡因，可抑制细胞生长，并在临床相关浓度下诱导了人甲状腺癌细胞的凋亡。在最近的一项研究中，研究人员将利多卡因应用于人类肝癌细胞体外和异种移植模型中，并证实了利多卡因的抗肿瘤作用［17］。另有离体实验表明，利多卡因通过表皮生长因子途径从而抑制了舌癌细胞的凋亡［18］。利多卡因，布比卡因和罗哌卡因降低了体外间充质高细胞增殖，促发肿瘤转移的转录途径也被抑制［19］。在某些类型肿瘤细胞株中，局麻药可改变其DNA甲基化状态，并同抑癌基因激活相关，特别是对雌激素受体阳性的乳腺癌细胞作用明显［20］。局部麻醉也通过阻滞传入神经的传递，减轻应激引起的对免疫系统的抑制。此外局部麻醉可发挥节阿片作用，从而降低了阿片类镇痛药物对人体免疫系统的巨大抑制，进而影响肿瘤的转移和复发。夏明等［21］研究发现临床相关浓度的罗哌卡因可通过下调TCF⁃4和beta⁃catenin蛋白表达水平抑制人乳腺癌MCF⁃7细胞增殖。该课题组进一步研究了钠离子1.5通道高度表达的三阴性乳腺癌MDA⁃MB⁃231细胞株［22］。上述研究表明多数局麻药都可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，并能诱导其凋亡，并提示在围手术期可尽量选择应用局麻复合全麻来避免或减少使用阿片类药，改善镇痛效果的同时保护肿瘤患者免疫系统功能，抑制肿瘤微转移。

3 非阿片类镇痛药

3.1 a2⁃受体激动剂α⁃2受体激动剂对人乳腺癌细胞系中表达并通过该受体通路促进肿瘤细胞增殖。最新研究表明右美托咪啶可通过上调三阴性乳腺癌细胞株MDA⁃MB⁃231细胞表面的α2受体的表达促进乳腺癌的转移能力［23］。进一步研究发现，右美托咪定还可促进人胃癌SGC⁃7901细胞的侵袭和转移［24］。

3.2 曲马多最新研究发现曲马多可通过PTEN/PI3K/AKT信号通路抑制肺癌A549细胞的增殖、侵袭和迁移，促进凋亡［25］。在三阴性乳腺癌细胞株MDA⁃MB⁃231也证明曲马多通过下调肿瘤细胞表面的α2受体的表达，进而下调ERK1/2抑制乳腺癌细胞的生长和转移［26］。国内的进一步研究发现曲马多可增强顺铂对肺癌A549细胞的化疗敏感性［27］。

3.3 COX⁃2PGs是炎症活化产物之一，可促进肿瘤细胞的黏附、转移和侵袭，PGs可通过抑制T细胞和树突状细胞活性、下调抗肿瘤因子（TNF⁃α，INF⁃γ）、上调免疫杀伤因子（IL⁃10，IL⁃4，IL⁃6）直接影响免疫系统。COX活化也可促进前癌基因向癌基因的转化，诱导突变形成，促进肿瘤发生。因此，使用COX抑制剂减少PG合成可延缓肿瘤进展。流行病学证据表明，长期使用COX抑制剂降低患癌症的风险，特别是乳腺癌、结肠癌、结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等类型。每日标准剂量的选择性COX⁃2抑制剂塞来昔布的使用，可有效抑制肿瘤血管的生成，使得患者患结直肠癌的风险明显降低。塞来昔布联合吗啡镇痛既不影响吗啡的镇痛效果，同时可预防吗啡所诱发的血管生成及前列腺素生成，相较于非甾体抗炎药（NSAIDs）或吗啡单一镇痛，该组合提供了更好的镇痛效果，并抑制了肿瘤发展。因此，非甾体类抗炎药作为一类具有抗肿瘤作用的镇痛药，可改善肿瘤患者预后，在围手术期采用NSAIDs辅助阿片类药物的多模式镇痛方法可作为癌症患者的一种新选择，但其最合适的用法和用量尚需大量的实验室和临床依据［28-29］。

4 结 语

麻醉药物与肿瘤生长和转移之间关系的研究近年来越来越被麻醉学者和肿瘤生物学研究者所密切关注，因此麻醉药物将来也势必会成为临床治疗肿瘤方法学的重要组成部分。临床上选择使用不同的麻醉药物对不同类型肿瘤乃至同一种肿瘤的不同亚型的影响均不相同，所以目前临床上许多麻醉药物与肿瘤的关系还有待系统研究。同时同一种麻醉和镇痛药物对不同种类的肿瘤细胞所产生的生物学和免疫学影响及其可能的相关通路机制尚不十分清楚。这些必然是近期重点研究的目标和方向。因此围手术期的麻醉药物的选择，可能对肿瘤患者的转移和复发有不同的结局和转归，也直接影响着肿瘤患者手术的预后。丙泊酚、曲马多、COX⁃2抑制剂和酰胺类局部麻醉药对肿瘤生长和转移有一定抑制作用，可能在肿瘤患者临床实践中有一定优势，但尚需多中心、大样本、临床队列研究来进一步证实。