短暂症状性脑梗死临床特征及发病机制的研究进展

邹巧鸽，黄华晨，张忠玲

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是常见的缺血性脑血管病，占缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)的1/3，TIA与再发性IS的高风险相关[1]。TIA是由血管原因引起的急性局灶性神经功能缺损，持续时间小于24 h[2-3]。随着磁共振成像技术的普及，特别是弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)的广泛应用，许多患者根据临床症状被诊断为TIA，其相应脑组织DWI显示高信号，即缺血性病变[4-5]。美国基于“组织”定义的TIA不包括急性脑梗死病灶，而是将出现梗死灶的短暂症状性疾病单独列出。TIA患者DWI高信号病变的发生率为21%～68%[1,6]。DWI出现急性脑梗死的非TIA诊断还未统一规范命名，目前我国普遍称为短暂症状性脑梗死(transient symptomatic cerebral infarction，TSI)，也可称为“短暂脑缺血发作伴脑梗死”或“短暂脑缺血发作伴DWI高信号(阳性)”[1,3,7-8]。现对TSI的临床特点和发病机制的研究进展予以综述。

1 TSI的疾病特点

与IS相比，TSI的梗死体积更小，但尚无具体区分两者的标准。TSI不仅可优先发生于大脑的非功能区，还可发生于重要结构(如中央前回、内囊后肢或脑干)以及临床重要性较低的其他脑区。TSI临床症状持续时间与无梗死TIA症状时间基本一致，因此，症状持续时间不能区分TSI和TIA。DWI显示的患者梗死症状持续时间可能是数分钟(TSI)或超过1 d(IS)，症状持续时间超过200 min的患者很少能完全恢复正常[3]。此外，TSI的复发率高于TIA和脑卒中；与TIA相比，TSI复发率较高可能与许多诊断为TIA的患者并非真正的脑血管事件有关，而是“TIA模拟”；与IS患者相比，TSI复发率较高常由治疗不及时和二级预防不及时导致[6]。可见，TSI是独立于TIA和IS的单独疾病，三者存在相应的区别和联系。

1.1TSI与IS的区别和联系 TSI和IS患者的年龄、身高、C反应蛋白、白细胞、梗死灶体积、梗死灶部位均有所不同。 Molad等[9]对DWI均显示缺血性脑梗死病灶的年龄大于50岁的TSI(症状持续时间<24 h)和IS(症状持续时间>24 h)患者的研究发现，TSI患者较IS患者更年轻，且平均身高数值更高；此外，经过统计校正后发现，已知的心血管疾病危险因素在IS和TSI之间无明显区别。

IS患者的C反应蛋白和白细胞显著高于TSI。Molad等[9]的研究发现，IS患者的梗死灶体积明显高于TSI患者(2.64 cm3比0.77 cm3，P=0.002)，少数TSI患者的病变体积可达9 cm3，且所有病变体积超过10 cm3的患者均为脑卒中。额叶是TSI和IS最常见的病变部位，其次是基底神经节，但顶叶病变占TSI患者的14%，仅占卒中患者的2.1%；顶叶病变和TSI之间存在显著相关性，但许多顶叶功能(如手指失认、图形感觉、空间定向等)在基础神经系统检查以及美国国立卫生研究院卒中量表中均无常规评估，导致发病24 h后部分TSI患者可能仍存在被忽视的未恢复的临床症状[9-10]。

1.2TSI和TIA的区别和联系 TSI和TIA的发病年龄有所不同。有研究认为，TSI患者较TIA患者的年龄大[11]。但Kvistad等[5]的研究认为，TSI患者较TIA患者年轻，以上两项研究结论矛盾的原因可能是不确切的TIA诊断导致的。DWI可明显显示出现短暂症状患者脑梗死病灶的缺血病因，且与年龄无关。若患者DWI未发现脑梗死病灶，病因可能是血管病变(血管腔闭塞、血管壁损伤、血液成分异常等)或非血管病变(偏头痛、癫痫发作、晕厥等) ，很多根据临床表现诊断为TIA的患者并未真正发生缺血性脑血管事件，而是出现了“TIA模拟”[2-3]。当有短暂症状患者DWI检查发现脑梗死病灶时，TSI的诊断较确切，并与年龄无关；当有短暂症状患者DWI检查未发现脑梗死病灶时，临床医师常根据患者年龄判断。年龄是血管疾病的危险因素，老年患者则常考虑是血管病变引发的TIA；而年轻患者缺乏脑血管病变的危险因素，故部分被诊断为“TIA模拟”，而非TIA，导致年轻TIA患者数据的丢失[12]。另有研究推测，颈动脉狭窄或颅内血管狭窄导致的动脉血流受限可导致老年患者慢性低灌注，从而促进了脑血管侧支循环的建立，老年TIA患者可能存在较好的侧支循环建立，对预防脑组织缺血病变的形成起到积极作用，但TSI和TIA患者的颅内和颅外血管无显著差异，并不支持此推测[13]。

超声心动图和动态心电图是TSI或TIA患者的重要辅助检查，尤其是病因不明的患者[2]。若DWI检查显示明确的脑缺血，应更谨慎地寻找病因，较多TSI患者入院时同时被诊断出心房颤动。在急性卒中Org 10172治疗试验分类中，TSI患者的病因分型多为心源性栓塞型，多接受华法林治疗。由于具有既往心肌梗死史的TSI患者较TIA患者多，故缺血性心脏病被认为是心源性脑卒中的危险因素[14]。Inatomi等[15]对TIA的研究发现，心源性栓塞型TSI患者DWI的阳性率较高，但机制尚不清楚。心源性栓塞型TSI可能与更严重的IS相关，并可增加DWI阳性的概率；此外，由于血管和非血管病因，诊断为TIA的患者可能有“TIA模拟”，而TSI患者的血管病因更明确，如缺血性心脏病或阵发性心房颤动[16]。

2 TSI的发病机制

2.1微栓子机制 微栓子在TSI的发病机制中起重要作用。Tanislav等[17]对18～55岁TIA患者的研究发现，15%DWI阳性患者的病变位于皮质或皮质下，其中73%发生在左侧半球，但具体原因尚不清楚；脑缺血的发生位置与TSI密切相关，由于闭塞处栓子在脑缺血再通过程中可能破裂成较小的碎片，小碎片可随血流到达支配皮质的远端血管，并堵塞远端皮质小血管，导致不引起持续神经系统症状的微小闭塞，但有时也可引起缺血性病变。与灰质相比，白质的缺血耐受性更强；与主要神经束集中的脑干相比，皮质功能的神经束较散在，因此，DWI显示病变大小相似的情况下，位于皮质的梗死不会引起严重持久的神经缺损[18]。

2.2脑白质病变 卒中后的恢复需要不同大脑部位间的完整连接，即完整的脑白质传导束对卒中后恢复至关重要[19]。缺血性脑损伤恢复的潜力可能部分取决于脑白质病变的位置及其破坏程度。脑缺血损伤后的功能恢复是复杂的过程，有研究表明，白质的完整性与白质体积相关，急性脑卒中时，白质的病变体积是发生梗死的独立预测因子[20]。DWI显示急性梗死且24 h内神经功能缺损症状迅速得到缓解的患者白质的病变体积较症状持续存在的患者小，IS脑白质病变体积的平均值约为TSI的3倍，因此，TSI患者的症状可迅速改善，而IS患者的症状持续存在[21]。脑白质病变体积越大损害越严重，大脑功能缺血的恢复越困难[20]。TSI大多为小梗死灶，随着白质病变体积的增加，TSI的发生率降低，可见，受损脑功能的恢复可能为一阈值，当超过阈值时，症状可持续超过24 h，无白质病变患者发生IS和 TSI的概率基本相同[22]。

2.3脑储备机制 身高是胚胎、早期生命营养和健康的重要指标[23]。有研究显示，致死性卒中患者的死亡率随身高的增长而降低,身高可能影响大脑的发育和脑储备，并与心血管事件的认知能力恢复有关[24-25]。有证据表明，具有丰富大脑储备的患者可以更好地弥补脑血管事件带来的神经病理性缺损；还可更好地适应随年龄增长而逐渐增加的中枢神经系统退行性改变[26]。脑储备假说认为，较多的脑组织结构(即脑体积、神经元数目等)可能增加脑组织病理的耐受性[27]。当大脑容量低于临界阈值时，TSI患者表现出功能性损伤[28]。因此，在达到阈值前，大脑储备较丰富的TSI患者可耐受较大的疾病负担而不表现持续性症状。脑储备是预测各种神经疾病发病率和严重程度的因素，如创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、血管性痴呆等[26,29]。大多数研究是基于受教育程度或其他流行病学特征来测量大脑储备，具体测量执行较复杂，但与脑储备的相关性更好，且步态和抑郁也与脑储备相关[26,30-32]。

3 TSI中DWI阳性的相关因素

3.1血尿素氮/肌酐 TSI患者血尿素氮/肌酐比值升高与DWI阳性相关。TSI患者的血尿素氮/肌酐比值高于TIA患者[33]。血尿素氮/肌酐比值升高的TSI患者血浆渗透压和心源性栓塞型TSI的发生率高于无血尿素氮/肌酐升高的人群[34]。当血浆渗透压升高时，脑组织脱水，可见由血尿素氮/肌酐比值确定的高血浆渗透压所导致的组织脱水可能是TSI中DWI阳性的原因之一。

3.2血糖 TSI急性期可出现血糖升高。急性高血糖是疾病期间代谢恶化引起的短暂高血糖，可能由已确诊或尚未确诊的糖尿病引起，但30%～40%的应激性高血糖可逐渐恢复正常[35-36]。短暂高血糖常伴有短暂的高胰岛素血症，高血糖可通过多种复杂途径诱导高凝性，在细胞水平上，高血糖和高胰岛素血症使组织纤溶酶原激活剂的活性降低，从而降低纤维蛋白的溶解潜力；此外，高血糖通过影响覆盖血管壁的蛋白聚糖保护层，直接影响血管内皮细胞的脆性，导致血小板内皮细胞黏附增强，并释放内皮糖球菌内的凝血因子[37-38]。

急性高血糖可增加脑内乳酸产生，并促进低灌注危险组织转变为梗死，对卒中产生不利影响。乳酸产量的增加与脑缺血半暗带的减少密切相关。急性期血糖升高可增强脑缺血半暗带中的无氧代谢，乳酸积累导致细胞内酸中毒，通过直接的神经毒性或缺血级联的继发效应加速脑缺血半暗带转化为脑梗死，如增加自由基形成，促进谷氨酸释放和改变细胞内钙的调节[39]。可见，高血糖不仅是一种急性应激反应，也是促进TSI中DWI阳性的原因之一。

3.3血浆D-二聚体 TSI中血浆D-二聚体的水平升高[40]。纤维蛋白降解形成D-二聚体，并存在于血液中，D-二聚体是炎症反应的急性期反应物。急性脑缺血患者D-二聚体水平升高的因素较多。Park等[41]研究证实，IS患者D-二聚体水平越高，相应的脑梗死体积越大。D-二聚体增加是判断全身血液高凝状态的指标，因此，D-二聚体的水平可以反映全身和脑部血管凝血疾病或血栓形成[42]。D-二聚体可能激活炎症反应，刺激单核细胞合成和释放促炎细胞因子，如白细胞介素-6和白细胞介素-1β[43]。高水平的D-二聚体说明可能存在血栓对内源性纤维蛋白溶解系统的高度抵抗[44]。综上所述，D-二聚体水平越高，卒中进展的可能性越大，DWI阳性的概率越大[42]。

3.4神经功能缺损症状持续时间 神经功能缺损症状持续时间延长与DWI阳性的发生相关。有证据表明，TSI症状持续时间>30 min是预测DWI存在异常的重要且独立的因素[15]。神经功能缺损症状持续时间的延长反映了脑组织缺血的严重程度，可能是大脑侧支循环不良导致其支配的相应脑组织供血不足[45]。

3.5DWI检查时间 TSI患者DWI检查时间与DWI阳性相关。对73例TIA患者的临床调查显示，初始DWI检测出现假阴性结果的概率以时间依赖性方式降低,发病后前3 h内,假阴性结果每小时均减少，预计3 h后不再出现假阴性结果，且初始DWI潜伏期≤2 h是初始假阴性的独立危险因素[46]。因此，出现TSI症状3 h后行DWI检查是确诊的最佳时机，可较好地避免出现假阴性结果。

4 小 结

近年来，我国TSI的复发率较高，对TSI、TIA和IS相关因素的深入研究有助于发现与疾病预后相关的高危因素，提高医务工作者对该类疾病的认识和警惕意识，积极做好紧急处理和二级预防，可有效防止复发性缺血事件的发生，提高高危人群和患者的生活质量。TSI的发生可能与微栓子、脑白质病变、脑储备等关系密切，但目前其发病机制尚不清楚，仍需病理生理、动物和临床等方面的深入研究。