立体定向放疗在结直肠癌肝转移中的应用进展

叶文渊，孙晓南

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院放疗科，杭州 310016)

肝脏是结直肠癌最常见的远处转移器官，在结直肠癌患者中约有20%在初次就诊时发现有肝转移，25%～50%在早期治疗后发生肝转移[1]。手术仍是结直肠肝转移患者的标准治疗手段，术后5年存活率为35%～58%[2-3]。然而，80%～90%的肝转移患者因为全身状况较差、病灶部位不明、功能性肝组织体积不足或其他原因而不适合手术[4-5]。近年来，放疗用于治疗不可切除肝转移治疗方面有了重大进展，立体定向放疗(stereotactic body radiaton therapy，SBRT)被定义为生物有效剂量(biological effective dose，BED)≥100 Gy，分割次数≤5次的放疗模式。与传统的常规分割放疗相比，SBRT在保证治疗精度的前提下给予靶区大分割、直接消融肿瘤的高剂量照射，可以改善局部控制率和总生存率[6]。随着治疗计划软件的改进以及呼吸门控、图像引导等技术的出现，现如今可以实现亚毫米级的高精度治疗野，提高靶区剂量，并保护未受累的正常肝组织[7]。2016年欧洲临床肿瘤协会结直肠癌肝转移共识将SBRT作为不能手术的结直肠肝转移患者推荐的局部治疗手段之一，体现了SBRT在肝转移治疗中的重要价值[8]。现就SBRT治疗结直肠癌肝转移的适应人群、剂量和分割方式、临床疗效、安全性及毒副反应、预后因素等方面予以综述。

1 患者的选择

SBRT作为一种局部治疗手段，其价值主要体现在预后因素良好的部分患者，如肝内病灶小、无肝外病灶或肝外病灶较少、体力状况良好的患者更能从SBRT治疗中获益[9-10]。由于肝脏具有相对放射敏感性而放疗耐受性较低，限制肝脏毒性是SBRT治疗肝转移必须面临的挑战[11]。因此，在筛选患者时，肝脏病灶的大小、数目、正常肝组织体积以及肝脏功能状态等也是需要综合考虑的因素。

基于迄今已发表的相关研究，推荐SBRT应用于肝转移灶的可接受标准包括：肝转移数量≤3[12]，最大肿瘤直径≤6 cm[13-14]。其他指标包括[14-15]：美国东部肿瘤协作组评分≤2或卡氏评分≥70分，血清肝酶水平低于正常值上限的300%，凝血功能正常，Child-Pugh分级A或B，正常肝组织体积>700 mL，稳定的原发病灶，无或较小的肝外转移灶，预期生存期超过3个月。此外，由于周围危及器官的剂量限制，SBRT不适用于与功能器官(小肠，胃，十二指肠，肾脏等)紧密相邻(距离≤6 mm)的转移性病变[13，16]。

射频消融作为不可手术切除的结直肠癌肝转移患者首选的局部治疗手段，对于超过3～4 cm或紧邻大血管、膈肌、腹壁、肠管、胆囊和胆管部位的病灶应用仍存在限制[17]。因此，对于因肿瘤体积较大、邻近主要血管或肿瘤位置特殊、难以经皮进入而难以应用射频消融治疗的患者，SBRT提供了一种较好的非侵入性的替代治疗方案。考虑到缺乏评估SBRT肝脏临床结果的大型前瞻性研究，现阶段在患者的选择上仍需逐步探索。

2 SBRT的实施和治疗计划方案

2.1SBRT的实施 SBRT实施的可重复性和质量保证仍是肝脏SBRT面临的挑战，因为其与疗效和毒性反应密切相关[18]。由于器官变形和呼吸运动，肝脏运动较为复杂。用于减少肝脏运动和摆位误差对肿瘤靶区剂量分布的影响、提高治疗实施准确性的运动管理策略主要包括以下几种：运动限制技术，通常采用压腹装置[19]和屏气技术[20]来限制呼吸运动的影响；运动补偿系统，通常采用呼吸门控设备监测肿瘤位置变化从而控制射线的开关[21]；肿瘤跟踪装置[22]。在每次SBRT治疗前进行锥形束CT扫描，以检查患者分次治疗间肿瘤靶区的位移和形变情况[23]。由于分辨率和对比度有限，以及邻近器官内气体的干扰，锥形束CT图像中的肝肿瘤可视化程度较差。在肿瘤周围插入定位标志物，测量和评估肿瘤位置并在治疗期间进行肿瘤跟踪，证明可以提高每分次治疗前肿瘤位置的定位精度[24]。另有研究表明，由于SBRT分次剂量较高，大体肿瘤体积外的梯度剂量一般可满足计划靶区体积(planned target volume，PTV)所需剂量，因此尽管边缘缩减，但肿瘤剂量不足的风险并未增加；通过精确的治疗计划和图像引导放疗技术，边缘外扩更少的PTV可实现靶区剂量增加和局部控制的改善[25]。

2.2SBRT的剂量限制 虽然全肝对于放疗的耐受性较低，但作为并行器官，只要未受累肝脏的平均剂量足够低且不会导致功能受损，小体积的高剂量照射就可以耐受[26-27]。尽管目前的研究中剂量限制存在差异，但通常认为在极低剂量区域应当保留足够体积的正常肝脏，即至少700 mL正常肝组织受量≤15 Gy/(3～5次)[13,18,26]。

除正常肝组织，其他周围正常器官包括胃、十二指肠、小肠、结肠、肾脏、胸壁和脊髓的放射损伤也是SBRT剂量限制的关键因素。目前，SBRT治疗肝转移尚无特定的正常器官剂量限值标准，有研究者在回顾相关文献后建议，脊髓Dmax(最大受照射剂量)<18 Gy，胃、十二指肠和小肠V30(受照射剂量≥30 Gy 的器官体积)<0.5 cc，小肠D5cc(5cc体积的小肠受照射剂量)<21 Gy，左肾V15(受照射剂量≥15 Gy的器官体积)<35%，右肾V15<33%[10,28]。

2.3剂量及分割方式 SBRT治疗结直肠癌肝转移的处方剂量主要取决于肝转移灶的大小和位置、正常肝储备、BED和周围危及器官。大多数关于肝转移SBRT的研究采用的处方剂量为30～60 Gy/(2～6次)或14～30 Gy/次[11,18]。需要注意的是，原发灶不仅限于结直肠，还包括其他常见部位肿瘤，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肾癌等。为了客观比较和减少各种剂量分割方案之间的差异，现多将靶区剂量转换为BED进行分析。Vautravers-Dewas等[29]研究发现，42例肝转移患者接受不同处方剂量(40 Gy/4次至45 Gy/3次)且BED均>80 Gy的SBRT治疗，2年局部控制良好，且有66%的病灶实现完全缓解。Chang等[12]通过汇总分析发现，较高的BED与局部控制的改善相关，并运用肿瘤控制概率模型估计1年局部控制率≥90%所需的靶区剂量BED>117 Gy，即不低于48 Gy/3次。由于当前开展的临床研究中原发肿瘤病理类型、病灶数量及大小存在异质性，有关结直肠肝转移SBRT治疗的最佳剂量和分割模式仍无明确标准。有研究者汇总近年来相关临床研究数据后推荐，对于大多数肝转移病灶，尤其是直径≤3 cm的病灶，靶区剂量BED≥100 Gy[10,30]。

3 SBRT治疗的临床应用

大部分关于SBRT治疗结直肠癌肝转移的临床研究报道了良好的局部肿瘤控制率，1年和2年局部控制率分别为70%～100%和60%～90%[12,31]，而总体生存率在不同研究之间差异相对较大。在Hoyer等[32]的研究中，44例结直肠癌肝转移患者接受剂量为45 Gy/3次的SBRT治疗，2年局部控制率为79%，1年和2年总体生存率分别为67%和38%。Kim等[33]观察到SBRT(36～51 Gy/3次)治疗1～2个病灶且病灶总体积≤500 mL的结直肠癌肝转移患者，3年局部控制和总体生存率分别为60%和40%。Méndez Romero等[34]的研究共纳入40例接受SBRT治疗的结直肠肝转移患者(55个转移灶)，其中32个病灶剂量为37.5 Gy，23个病灶为50.25 Gy，低剂量组2年和3年的局部控制率分别为74%和66%，高剂量组分别为90%和81%。

肝转移SBRT治疗的总剂量和BED与局部控制率密切相关。德克萨斯大学西南分校的一项SBRT剂量爬坡试验[35]纳入27例肝转移患者(12例为结直肠癌)，结果显示，3个剂量组(30 Gy/3次，50 Gy/5次和60 Gy/5次)的2年局部控制率分别为56%、89%和100%，2年总体生存率分别为56%、67%和50%，30 Gy和60 Gy组局部控制率比较差异有统计学意义。Doi等[36]回顾性分析了24例结直肠肝转移患者(39个肝转移灶)接受SBRT治疗，总BED10为97.5 Gy，1年和2年局部控制率分别为67.2%和35.9%，其中接受消融SBRT(BED10≥100 Gy，≤5次)治疗的患者局部控制率显著较高(1年为83.3%，2年为62.5%)。Joo等[37]研究SBRT[处方剂量45～60 Gy/(3～4次)]治疗70例结直肠肝转移患者(103个转移灶)，2年总体生存率和无进展生存率分别为75%和35%，其中BED≥132 Gy组、100～112 Gy组和60～80 Gy组的2年局部控制率分别为89%、83%和52%。

关于射频消融与SBRT治疗比较方面，Stintzing等[38]在一项回顾性研究中对比了射频消融与单次立体定向放射外科(中位剂量24～26 Gy)治疗结直肠癌肝转移的疗效，立体定向放射外科组较射频消融组显示出相对较好的1年和2年局部控制率，但差异无统计学意义，同时立体定向放射外科组较射频消融组无局部进展生存期更长(34.4个月比6个月)。美国一项对比SBRT和射频消融成本效益的研究显示，对于治疗直径>4 cm的肿瘤，3分次SBRT较单次射频消融治疗局部控制效果更好，性价比更高[39]。质子放疗是一种新兴的放疗手段，可实现靶区精准的高剂量分布。Hong等[40]报道了一项基于质子的SBRT(中位剂量40 Gy)治疗肝转移的前瞻性Ⅱ期研究，分析显示对于直径≥6 cm的病灶1年局部控制率高达73.9%(17/23)。

综上所述，SBRT能够提供较高的局部肿瘤控制率和生存率。由于在许多早期临床试验中患者既往接受了全身化疗等其他治疗，原发肿瘤组织学、病灶体积和剂量分割方案等均存在差异，疗效仍有待大样本的前瞻性研究和长期随访进一步证实。

4 安全性及毒性反应

由于肝脏对高剂量照射耐受性较差，存在放射性肝损伤(radiation-induced liver disease，RILD)的风险，大面积肝脏病灶的常规外放疗通常难以开展，而SBRT结合空间精确度和肿瘤杀伤剂量可以实现较高的肿瘤控制率，同时使周围正常组织损伤最小化[41]。研究报道，SBRT治疗后RILD率通常低于1%[11]。尽管发生率较低，但RILD可导致肝衰竭甚至死亡等严重后果，且发生后难以逆转，只能给予支持性治疗[26]。因此，如何降低RILD的风险、避免RILD的发生是SBRT治疗需要考虑的关键问题。

有效体积被定义为正常肝脏体积减去所有大体肿瘤体积，Dawson等[42]认为，较低的有效体积与RILD风险显著降低相关，因此在剂量递增的情况下，只要考虑到肝脏的平均剂量就可以给予病灶局部高剂量照射。Pan等[26]在总结分析了多篇文献报道后得出，RILD的发生风险与平均肝脏剂量相关，3分次照射的平均肝脏受量应<15 Gy，6分次照射的平均肝脏受量<20 Gy。患者自身因素如肝脏基础疾病等也是RILD的重要预测因子。肝功能异常可致不同类型的放射诱导的毒性，并且可能有不同的剂量-体积相关性[43]。因此，在实施SBRT前应仔细选择患者人群并设置个体化的剂量限制。

其他报道的SBRT治疗肝转移灶的常见毒性反应包括恶心、呕吐、食欲缺乏、寒战、发热等[44]，软组织毒性和骨并发症相对少见[45]。根据不良事件术语评估标准3.0版本，3级及以上反应包括胃炎，血小板减少和肝功能异常等[15,46]。Hoyer等[32]研究显示44例肝转移患者在接受SBRT(45 Gy/3次)治疗后，2例出现十二指肠溃疡，1例出现结肠穿孔，其原因可能是未使用跟踪或门控技术控制呼吸运动的影响。为此，有研究推荐SBRT目标病灶距离危及器官>8 mm，保护危及器官应始终不受PTV剂量的影响[47]。尽管胆管狭窄罕见，但对于胆管周围病灶的治疗计划仍应谨慎对待，以避免胆管纤维化或狭窄的发生[48]。总之，为了尽量避免正常组织的损伤，放疗医师在计划和实施SBRT时，应对周围危及器官进行严格的剂量限制和质量把控。

5 影响预后的因素

关于SBRT治疗肝转移癌疗效的潜在影响因素，目前已有相关研究进行了探索和评估。组织学来源可能影响预后，结直肠癌转移相比其他原发部位转移的局部控制更差[49-50]。研究表明，肿瘤直径≤3 cm与局部控制的改善显著相关[12,30,36]。Boda-Heggemann等[51]研究发现，PTV≥67 cm3和PTV<67 cm3的患者局部控制率比较差异有统计学意义，PTV<67 cm3且BED>78 Gy的患者未观察到2 年局部复发。Rule等[35]和Rusthoven等[30]研究发现，剂量递增与局部控制的改善密切相关。Joo等[37]分析发现病灶≥6.3 cm3时，BED是局部控制的重要预测因素[BED<132 Gy患者2年局部控制率为51%(15/29)，BED≥132 Gy为100%(12/12)；P<0.01]。Mcpartlin等[9]研究证实大体肿瘤体积剂量增加与局部控制的改善相关，并通过多因素分析发现，全身状况良好(体力状况评分0或1)、无肝外病灶、肝内病灶体积小及SBRT后获得局部控制与生存率的改善显著相关。此外，女性、病理类型为腺癌和异时性转移的患者预后更好[32]。Hong等[40]研究发现，KRAS基因突变是影响肝转移患者局部控制的不良预后因素，同时具有KRAS和TP53突变的肿瘤放射抗性强，1年局部控制率仅为20.0%。

6 小 结

SBRT作为局部消融治疗方式有价值的补充，在结直肠癌肝转移灶治疗方面已广泛应用，并积累了一定的临床研究证据。在仔细选择患者及保证技术实施质量的前提下，SBRT的肿瘤控制率不劣于其他可接受的低毒性局部治疗方式，并且具有非侵入性、不良反应率低的特点。一些优势证据表明，SBRT治疗可以显著延长患者的无病生存期，部分患者可实现肿瘤的根治。基于目前的研究现状，后续对于SBRT应用于结直肠癌肝转移的最佳总剂量及分割方式、正常组织的耐受剂量、SBRT与其他局部治疗手段的选择、与全身治疗的联合应用等方面有必要通过更完善的前瞻性研究进一步探索和验证，同时也有待更长期的随访评估其远期疗效和不良事件。此外，其他放射粒子(如质子等)的应用和新型放射技术的开展可能是未来进一步改善局部肿瘤控制和克服放射抗性的有效策略。