肾移植术后给予替加环素致急性胰腺炎2例

李伟杰，丁玉峰

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

1 病例介绍

例1，女，44岁。5年前因泡沫尿住院诊断为“慢性肾功能不全”，肌酐420 μmol·L-1，当地医院给予护肾治疗，无好转，肌酐逐渐上升。2017年1月1日，外院开始规律透析。透析期间肌酐维持约为600 μmol·L-1，每天尿量约600 mL。患者否认食物、药物过敏史。诊断：慢性肾衰竭、尿毒症。

患者配型成功，排除手术禁忌后，为进行同种异体肾移植术收住入院。于2019年5月23日行同种异体肾移植术，器官来源为中国公民心脏死亡器官捐献供肾(donation after cardiac death，DCD)。肾移植术后常规用激素和巴利昔单抗免疫诱导治疗，免疫维持方案选择以钙调磷酸酶抑制剂 (calcineurin inhibitor，CNI)类为基础的三联免疫抑制方案，该患者以他克莫司、吗替麦考酚酯分散片、糖皮质激素免疫维持治疗。为预防供体来源的感染，患者于2019年5月23日，开始使用替加环素(江苏豪森药业集团有限公司，批号：190305，规格：50 mg)和头孢曲松他唑巴坦(海口奇力制药股份有限公司，批号：20190302，规格：2.0 g)，替加环素剂量为50 mg，q12h。至使用替加环素第6天(即5月28日)，患者腹胀明显，听诊肠鸣音减弱，上腹压痛(+)，实验室分析显示胰淀粉酶823 U·L-1、脂肪酶1 532.6 U·L-1。CT扫描提示胰腺肿胀，考虑为急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)。考虑患者AP与药物因素有关，停用替加环素，头孢曲松他唑巴坦未停；并静脉滴注注射用生长抑素，同时禁饮食。停药后，患者腹痛症状缓解，停止使用替加环素5 d后(6月1日)，胰淀粉酶和脂肪酶分别下降至27和52.3 U·L-1。患者肾功能恢复良好，肌酐降低至约120 μmol·L-1，于2019年6月10日出院，门诊定期随访。至患者出院，胰腺炎未再复发，也未再次使用替加环素。

例2，男，50岁。患者于2009年因鼻息肉手术于当地医院发现肌酐升高达120 μmol·L-1，诊断为“慢性肾炎”，给予口服药物治疗，效果欠佳。后复查肌酐逐渐升高。2018年12月自觉无力、泡沫尿、夜尿增多，查肌酐约1400 μmol·L-1，给予护肾、排毒等对症治疗，效果不佳。于2019年2月开始规律血液透析治疗，每周3次，现尿量200～300 mL。患者否认食物、药物过敏史。诊断：慢性肾衰竭、尿毒症。

患者配型成功，排除手术禁忌后，为进行同种异体肾移植术收住入院。2019年5月12日，行同种异体肾移植术(DCD)。肾移植术后常规用激素(惠氏，批号：AL66/12，规格：50 mg)和巴利昔单抗免疫诱导治疗，他克莫司、吗替麦考酚酯分散片、糖皮质激素免疫维持治疗。为预防供体来源的感染，患者于5月12日开始使用替加环素和头孢曲松他唑巴坦，替加环素剂量为50 mg ，q12 h。至使用替加环素第5天(即5月16日)，患者诉腹痛，脐周疼痛明显，无反跳痛，肠鸣音亢进，查脂肪酶 434.4 U·L-1、胰淀粉酶 102 U·L-1；腹部CT平扫检查诊断：胰腺肿胀，周围渗出并双侧肾前筋膜增厚，多考虑胰腺炎；患者疑似胰腺炎，停用替加环素，头孢曲松他唑巴坦未停；静脉滴注注射用生长抑素，同时禁饮食。5月19日(停药第4天)，患者腹痛症状好转，无不适，查脂肪酶、胰淀粉酶分别降低至53.4，38 U·L-1。患者肾功能恢复良好，肌酐降低至约130 μmol·L-1，于2019年5月27日出院，门诊定期随访。至患者出院，胰腺炎未再复发，也未再次使用替加环素。

2 讨论

替加环素是临床应用的第一个甘氨环素类抗菌药物，该药克服核糖体保护和药物外排机制，给日益严重耐药细菌的治疗带来新转机。自2005年被美国食品药品管理局(FDA)批准以来，在全球用于治疗许多严重的感染性疾病。目前已被批准用于复杂的皮肤和皮肤结构感染、复杂的腹腔内感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。目前已应用于社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)和糖尿病足感染(DFIs)[1]。供者来源感染(DDI)指在器官捐献后，捐献者体内存在的病原体通过器官移植使受者感染相同的病原体。国内多篇文献均报道DDI以及因感染引起的移植肾出血是术后移植肾失去功能的重要原因[2]。绝大部分捐献者入住过重症监护病房(ICU)，可能使用过大量抗菌药物、经历重大手术、气管插管等，易发生院内感染，特别是多重耐药菌感染的风险增高。部分捐献者可携带多重耐药菌而不发病，但其体内定植菌可以导致受者发生供者源性感染[3]。因此，2例患者基于供体来源感染考虑，在专家共识的基础上，使用替加环素抗感染。

替加环素与四环素具有相似的药动学特性和不良反应。替加环素最常见的不良反应为恶心、呕吐和腹泻[4]。上市后先后有多篇文献报道替加环素致胰腺炎的不良反应案例[5-8]。HUNG等[9]认为替加环素治疗后可能出现药物性急性胰腺炎(DIAP)并发症是合理的推断。

AP通常表现为腹痛，胰腺酶水平升高。大多数AP与胆结石或酗酒有关，约占所有病例80%。药物引起AP总体发病率<2%[9]，但是在一些患者组(儿童、老年人群、艾滋病、炎症性肠病、免疫抑制治疗)发病率可能会更高[10]。AP诊断有三个层次的证据，① 确诊：如果有明确影像学、计算机断层扫描、超声、剖腹或尸检证实急性胰腺炎的存在；②很可能：症状典型且血清淀粉酶和脂肪酶高于原来3倍；③可能：仅基于腹痛但淀粉酶水平没有增加或无症状的酶指标增加[10]。MALLORY等[11]建立一个标准来确定胰腺炎与任何药物的关系。DIAP诊断标准为：① AP发生在给药过程中；②排除所有其他常见原因；③停药后AP症状消失；④再次给药后出现症状。

2例患者在使用替加环素前无胰腺炎症状，使用替加环素(50 mg，q12h)第5～6天出现腹痛症状，胰淀粉酶、脂肪酶显著升高，CT提示胰腺肿胀，AP诊断明确。停用替加环素后症状好转，于停药第4—5天胰淀粉酶指标恢复正常。患者出现AP与替加环素用药时间具有合理相关性。诺氏评分为：7分，很可能有关。2例患者发生AP时，均同时使用他克莫司，亦为可能引起AP的药物，但考虑治疗过程中均未停用他克莫司，因此，考虑替加环素引起AP可能性更大。

替加环素引起胰腺炎的发病机制目前仍不清楚。胰腺药物损伤通常是一种特异质反应，其机制可能表现为过敏或毒性代谢物的形成，而非直接毒性[12]。四环素引起AP常认为与高三酰甘油血症及毒性代谢产物的形成有关，同时可能与四环素胆道浓度较高有关[6]。以往研究患者中，替加环素引起AP往往不伴随高三酰甘油血症，监护患者三酰甘油无明显异常。GILSON等[13]指出，替加环素较高的胆汁浓度可能与其引起AP有关。单次注射替加环素100 mg后，胆汁中替加环素浓度(中位数为75.2 mg·L-1，范围为15.9～1150 mg·L-1)远远高于血清浓度(中位数为0.112 mg·L-1，范围为0.042～0.25 mg·L-1)[14]。替加环素代谢过程似乎不会产生毒性产物，该药在体内分布广泛，体内代谢较少，仅产生微量代谢产物，可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体。排泄的主要途径为替加环素原形药物及代谢产物的胆道排泄，次要排泄途径为肾脏排泄[15]。

研究提示，在潜在的肝病患者中，四环素更易引起AP。对于无肝病史患者，四环素抗感染治疗引起胰腺炎的发病时间为4个月至2年，但对于肝功能严重障碍的患者，四环素疗程为8～17 d；淀粉酶和脂肪酶恢复到正常范围的时间在13～21 d[16]。文献[17]报道，在出现胰腺炎症状之前，患者使用替加环素平均时间为12.5 d，其中75%患者在出现症状前使用替加环素平均11 d。因此，与四环素比较，替加环素诱导AP的发病速度更快，停用替加环素后，症状缓解更迅速，血清脂肪酶和淀粉酶下降时间也较短。

目前报道中，超过100种药物有引起AP的可能。TRIVEDI等[18]对药物性胰腺炎类型进行分类，指出常见的易引起AP的药物有硫唑嘌呤、丙戊酸钠、巯嘌呤、阿片制剂、四环素、阿糖胞苷、类固醇、复方磺胺甲唑、呋塞米，利福平、奥曲肽、对乙酰氨基酚、干扰素、氢氯噻嗪等。而在肾移植术后患者中，有可能用到硫唑嘌呤、磺胺类药物、类固醇、呋塞米和阿片类等已被确定为可能引起胰腺炎的药物。文献[19]报道，他克莫司可能是肾移植术后胰腺炎的一个可能原因，患者肾移植术后第67天出现AP，同时发现血他克莫司浓度大于30 ng·mL-1，停用他克莫司3 d后好转[19]。文中2例患者发生AP过程中均未停用他克莫司，因此排除他克莫司引起AP的可能。此外，AP是肾移植术后一种罕见但常致命的并发症。KLOS等[20]报道1%～5%肾移植术后患者可能发生AP。肾移植术后AP的临床表现与其他人群相同。然而，在移植后长期免疫抑制的患者中，通常发展更为迅速，病情更严重。

综上所述，在肾移植患者中，建议在使用替加环素治疗过程中密切监测有无腹痛症状，若出现该症状则应及时监测血清淀粉酶和脂肪酶水平，必要时进行腹部CT检查。同时，较高浓度他克莫司可能也是引起AP的一个诱因，但是有待进一步研究，肾移植术后患者应密切监测他克莫司浓度，维持至目标值。