早期帕金森病预警标志的研究进展

周锦霞，潘春联，郑丽芳

(武汉科技大学附属普仁医院神经内科，武汉430081)

随着人口老龄化的不断加剧，帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的发病率也呈现不断上升趋势，我国65岁以上人群的总体患病率为1 700/10万[1]。PD多发于中老年群体，具有发病率高、进展缓慢、致残率高等特点，主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的选择性退变和路易小体形成，患者常伴有运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍、静止性震颤等表现。目前PD的临床诊断仍主要基于上述特征性的运动症状，由于目前尚无阻断多巴胺神经元变性死亡、治愈疾病的手段，一旦出现运动性症状后往往不可逆，多巴胺能神经元死亡已达到40%～60%，纹状体多巴胺水平已下降约80%[2]。相反，一些非运动症状则可出现在PD发病的任何阶段，研究证实许多PD患者在运动障碍发生前已出现神经退行性改变，通常以嗅觉障碍、快动眼期睡眠行为障碍(rapid eye movement behavior disorder，RBD)、抑郁、自主神经功能障碍视觉障碍、轻度认知障碍等非运动症状为主要临床表现，此时仍属于PD前驱期或早期，可作为早期诊断的临床标志[3-4]。此外，近年来一些辅助检查或生物学标志物的检测应用于PD的早期诊断，旨在识别处于疾病前驱期的PD高危人群，建立高危人群早期诊断预警方案。现对早期PD的临床预警指标的研究进展进行综述。

1 临床症状

1.1 嗅觉障碍 目前，临床上对于嗅觉障碍的发生机制尚不明确，可能与遗传、年龄、神经递质异常、α突触核蛋白、Tau蛋白、环境、炎症反应等因素有关，同时，多巴胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、去甲肾上腺素等也在PD嗅觉障碍的形成中发挥重要作用[5]。PD患者嗅觉障碍多表现为气味感知、气味识别和气味再认记忆的受损，且其中气味识别的损害比气味感知损害发生的时间更早，更严重[6]。有研究指出在PD的黑质致密部可见部分球状包涵体，即路易小体，而路易小体是PD的病理学标志，部分中空的放射状淀粉样纤维是其主要组成部分，主要成分为α突触核蛋白，表明α突触核蛋白的修饰变构与PD关系密切[7]。研究发现嗅觉障碍较PD运动症状大约早4年出现[8]。余风等[9]对106例PD患者及110名正常志愿者进行研究，采用12项气味识别能力测试对所有受试者进行嗅觉评估，结果发现，PD患者的嗅觉障碍发生率更高。朱骏等[10]对463例PD患者进行研究，发现嗅觉减退的总体发生率为33.9%，且86.0%出现于运动症状前，其中又有76.3%出现于运动症状前2年以上，充分证明嗅觉减退在PD患者中出现较早,可能是临床预警PD患者的重要指标。

1.2 RBD RBD主要指发生于快速动眼睡眠期的各种异常行为，通常受到肌肉迟缓的内在调节缺失的影响，使全身的骨骼肌活动性增加，使个体将梦境付诸行动，其可能为特发性，也可能继发于某些神经系统疾病[11]。目前RBD的发病机制尚不明确，可能与脑干中参与睡眠调节的神经核团的退化有关，神经核团主要包括黑质、脑桥核、蓝斑核、中缝核等。刘姝等[12]通过对60例PD患者及对照组60名健康志愿者进行研究，观察患者的睡眠障碍特征，结果发现PD患者伴发RBD率较高，部分RBD先于经典的运动症状出现，提示RBD可能是PD的早期表现之一。邹慧莉等[13]研究指出，PD患者伴RBD的比例明显高于普通人群，年龄越大、病程越长、运动障碍和非运动障碍较严重的PD患者更易发生RBD，而PD伴RBD患者的焦虑、抑郁等负性情绪及睡眠障碍也更严重。吴国平等[14]研究指出，α突触核蛋白基因多态性位点rs894278与RBD具有关联性，而rs11931074与RBD无关，提示α突触核蛋白的基因多态性位点rs894278风险等位基因G可能增加临床RBD的危险性。

1.3 自主神经功能障碍 自主神经功能障碍也是预示PD的非运动症状，病变累及黑质致密部之前，将对位于脑干的自主神经调控中心产生影响[15]。PD患者在出现运动症状前均存在不同程度的自主神经受损症状，便秘是其中最为常见的临床表现之一。陆春霞和徐斌[16]研究指出，PD便秘的发生与神经变性密切相关，主要包括外源性自主神经系统及内在肠神经系统，而中枢神经系统的多巴胺神经元损伤是导致PD相关性便秘的重要因素。PD相关性便秘早在PD典型症状出现之前可能已存在，且随着人口老龄化的加剧，PD相关性便秘的发生率呈上升趋势。李雪莲等[17]研究指出，便秘患者的年龄、病程、运动症状严重程度、排尿障碍程度、抑郁症状严重程度、抗PD药物剂量均较非便秘者高，且PD患者的便秘程度与PD的运动症状严重程度、抑郁症状以及抗PD的药物剂量呈正相关。

1.4 抑郁 抑郁是PD最为常见的非运动症状，严重影响患者的生活质量，还可能导致残疾甚至死亡。PD相关性抑郁涉及多种神经递质信号转导通络，包括多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等[18]。PD患者抑郁的发生率文献报道不一，吴玉等[19]研究报道为69.23%(36/52)，且PD抑郁的发生率与年龄、性别、文化程度无关，而与患者的病情、病程相关，提示PD患者抑郁率较高，并随着病程的延长、病情的加重而增加。李金虹等[20]研究指出，抑郁和焦虑情绪障碍在PD患者中具有较高的发病率，而合并情绪障碍的患者更容易出现运动障碍、睡眠障碍、自主神经功能紊乱等，严重影响患者的生活质量。

1.5 视觉障碍 PD患者视觉障碍可发生于视网膜到皮质视觉中枢通路的不同位置，亦可累及眼球运动系统，主要包括光适应调节障碍、视物模糊、颜色辨别障碍、复视、运动感知障碍等，尤其以颜色辨别障碍最为常见。张琪林和罗蔚锋[21]研究指出，PD患者常伴有多种眼部及视觉功能障碍的表现，包括复视、扫视功能障碍、视敏感、干眼症、视幻觉等，临床上往往未早期重视上述症状并加以干预，导致PD病情延误或进展，增加致残率。因此，临床中应对PD患者眼部及视觉相关症状加以重视，制订合理的治疗方案。

1.6 认知功能障碍 认知功能障碍是PD最重要的非运动症状，可发生于PD任何阶段[22]。张伟萍和郑太昌[23]研究发现，69.9%(51/73)的PD患者存在认知功能障碍，患者受教育程度、病程、抑郁状况、病情严重程度以及运动功能状况等与认知功能障碍密切相关。马腾云等[24]研究指出，64.7%(55/85)的PD患者出现认知功能障碍，表现为视觉空间/执行功能、语言、注意力、抽象、延迟回忆等方面均有损害，且认知损害程度与患者的发病年龄、运动症状的严重程度、教育水平等相关，并且认为认识功能障碍并不一定是随疾病进展而发生，也可能是PD早期表现出来的一个临床亚型。王圣龙和唐金荣[25]研究指出，认知功能障碍广泛存在于PD患者中，其中轻度认知功能障碍的发生率约为35.85%(57/159)，后者往往出现于PD早期并随着病情的进展而加重。

2 影像学检查

2.1 多巴胺转运体示踪剂 多巴胺转运体是一种多巴胺亲和力较高的转运蛋白，通常在中枢神经系统中进行多巴胺能神经元突触前膜表达，再介导突触间隙内的多巴胺再摄取，故多巴胺转运体示踪剂可有效评估脑黑质纹状体多巴胺能神经元的具体状况，利于PD的早期诊断。崔璨和杨吉刚[26]研究指出，多巴胺转运体显像可通过观察纹状体多巴胺转运体的分布情况，有利于临床诊断及鉴别运动障碍，监测患者病情变化，评价治疗效果，同时为患者提供及时、有效、合理的治疗方案。许靖等[27]研究指出，11C-CFT [11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷]脑多巴胺转运体正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)对PD不同分期具有良好的评估价值。

2.2 多巴胺受体显像 多巴胺受体属于G蛋白偶联受体，PD的病理改变主要与D2受体有关，通常临床上常以D2受体为靶点的功能显像诊断PD，其中临床上较为常用的D2受体显像剂有123I标记的碘苯甲酰胺、123I-Epidepride{S-(-)-N-[1-乙基-2-吡咯烷基]-5-碘-2,3-二甲氧基基甲酰胺}，常通过对基底核、额叶、枕叶及小脑的比值进行测定来反映D2受体的数目及功能。多巴胺D2受体123I-Epidepride单光子发射计算机断层显像有助于了解患者纹状体内突触后膜的多巴胺受体变化，可评价多巴胺受体水平，与多巴胺转运蛋白显像结合可提高PD早期诊断的准确性，并为临床选择多巴胺受体激动剂治疗及疗效判断提供依据[28]。张玮等[29]研究指出，123I标记的碘苯甲酰胺单光子发射计算机断层显像可评价脑多巴胺D2受体的功能状态，用于PD诊断有较高临床价值。

2.3 葡萄糖代谢显像 葡萄糖代谢显像最常用的示踪剂为氟-18-代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)，属于葡萄糖类似物，在PET中可有效反映细胞的葡萄糖代谢水平，是目前应用较广泛的PET显像剂，在PD相关代谢的检测中也具有较大作用。浦兰兰等[30]研究指出，18F-FDG PET/CT显像可客观反映PD患者认知功能障碍的进展，测得的脑代谢改变与蒙特利尔认知评估量表的结果具有良好的相关性。

2.4 经颅超声成像(transcranial sonography，TCS) 黑质TCS属于无创的神经诊断手法。胡火有等[31]研究发现，PD患者TCS扫描阳性比例、黑质高回声面积及S/M比值均高于特发性震颤患者，PD患者TCS扫描阳性患者的年龄、PD量表Ⅱ部分评分、自主神经症状量表评分均高于TCS扫描阴性患者，且PD患者男性、年龄大、PD量表Ⅱ部分评分高、自主神经症状量表评分高的患者出现黑质高回声率更高，表明中脑黑质TCS检测可为PD的临床诊断及鉴别诊断提供帮助。

3 血液学检查

3.1 血清表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF) EGF属于一种生长因子，具有较强的生理活性，具有促进细胞增殖及迁移的作用，近年来临床上对其在各类疾病中的病理、生理作用中的研究也逐渐增多，且诸多研究中均指出血清EGF水平与PD密切相关。李振光等[32]研究了158例未经药物治疗的早期PD患者，结果发现158例患者中71例存在认知功能障碍，87例未出现认知功能障碍，且PD轻度认知障碍患者的认知评估量表评分、血清EGF水平较无轻度认知障碍患者低，表明血清EGF水平降低可能与PD患者发生认知功能障碍相关，EGF可能成为新的预测PD认知功能障碍的血液学标志物之一。

3.2 血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平 Cys C属于组织蛋白酶抑制剂，可有效反映肾小球的状态，且对神经系统相关疾病具有一定的检测价值。国内关于PD患者血清Cys C水平的研究较少，马灿灿等[33]研究指出，处于轻度认知损害的早期PD初诊患者血清Cys C表达水平升高，具有早期诊断参考价值。官瑞磊等[34]检测40例早、中、晚期PD患者血清Cys C水平，发现早期PD患者的血清Cys C水平明显高于健康人，但早、中、晚期患者的血清Cys C水平比较差异无统计学意义，提示血清Cys C水平与PD发病有关，可作为一个早期诊断PD非运动障碍的指标，但不能判断疾病的严重程度。

3.3 血清尿酸水平 血清尿酸是人体内核酸、嘌呤等的代谢产物，其主要形式为尿酸盐，多存在于细胞或细胞体液中，其被认为是体内天然的抗氧化剂及自由基清除剂。李清华等[35]研究指出，PD患者血尿酸与抑郁、焦虑、认知功能障碍等非运动症状显著相关，而与病情的严重程度无关，提示血尿酸水平是PD的危险因素之一。由于检测结果易受较多因素干扰，诊断特异性较差，血尿酸水平可作为PD早期生物学标志之一，但不能单独用于早期PD的诊断。刘广金等[36]对18例早期、34例中期及20例晚期PD患者检测血尿酸水平，发现早期PD患者血尿酸水平显著低于中晚期组，但在中、晚期组间差异无统计学意义，提示可作为PD早期诊断的生物学标志物之一，但不能作为PD分级指标。

4 小 结

PD是一种累及多系统的神经变性疾病，尽管嗅觉障碍、RBD、抑郁、自主神经功能障碍视觉障碍、轻度认知障碍等非运动症状常早于典型的PD运动症状，但往往并未得到患者本人甚至临床医师的重视，患者就诊时经常主诉不充分甚至以PD无关症状就诊，极有可能影响医师判断导致漏诊，若临床医师对于这些非运动症状与早期PD之间的关联认知不足，可能延误PD的早期诊断。充分加强医患双方对PD非运动症状的认识，将其视为PD早期发病的临床预警征象，同时选择合理的辅助检查和适当的生物学指标，必要时可联合应用多项检查手段进行早期PD的筛查，尽可能实现PD的早发现、早预防、早治疗。临床上应建立合理有效的PD早期预警模型，有利于及时制订PD防治方案，延缓疾病进展、改善患者预后及生活质量，对于PD的研究具有重要意义。