脓毒症的治疗进展

夏文芳，李冰玉 ，林维山，潘 舟，邓志敏，张勇刚

(1.武汉大学人民医院重症医学科，武汉 430060； 2.武汉大学第一临床学院，武汉 430060)

脓毒症的概念出现于1991年，最初是建立在全身炎症反应综合征概念的基础上。虽然呼吸、心率、体温和中性粒细胞中的任意两项加上感染即可诊断为脓毒症，但诊断标准中缺乏“感染”的具体指标。2001年，脓毒症诊断标准在上一版的基础上加以完善，增加了21项具体指标。然而由于指标太多太复杂，使用起来较困难。随着人们对脓毒症研究和认识的不断深入发现，脓毒症不能简单用感染和全身炎症反应来解释[1]。2016年，危重病医学学会制订了脓毒症的最新诊断标准[2]，将其定义为宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍。对于重症监护病房(intensive care unit,ICU)内的感染或可疑感染患者，当序贯器官衰竭评分≥2时，诊断为脓毒症；对于非ICU感染或可疑感染患者，序贯器官衰竭评分出现2项或2项以上阳性时，诊断为脓毒症[2]。全球每年有数百万脓毒症患者，其中有1/4甚至更多人死亡。因此，了解脓毒症的治疗和研究现状对医务工作者至关重要。现就脓毒症的治疗进展予以综述。

1 液体治疗与复苏

早期、及时的液体复苏和血管活性药物的合理使用是脓毒症和脓毒症休克治疗的重要措施。完成初始液体复苏后是否继续补液，该如何补液，何时停止补液均应遵循一定规程。

1.1 初始液体复苏 初始液体复苏是治疗脓毒症患者的重要措施。与以往追求具体指标的快速达标不同，对于初始液体复苏，2016年的脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南更加重视复苏本身的尽早启动和及时的血流动力学监测评估[3]。

初始液体复苏应注意以下几个要点[4]：①时机。开始初始液体复苏的时机宜早不宜晚。针对明确诊断的脓毒症所致的低灌注，应尽早进行液体复苏。②补液量。过多或过少的补液均会造成机体的损害。补液过少的损害显而易见，但如果补液过多会引起组织间隙水肿和肠黏膜水肿，很可能会对患者造成进一步的损害。脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南和脓毒症液体治疗急诊专家共识中，初始液体治疗推荐在起始3 h内输注至少30 mL/(kg·h)的晶体液[5-6]。但补液的上限及何时完成初始补液并没有具体的指标，应结合实时血流动力学指标判定。③血流动力学指标的选择。动态指标优于静态指标，因为动态指标能更好地提供实时监测信息，并反映出液体反应性的趋势。④完成初始液体复苏的时机判断，推荐进行被动抬腿试验和快速补液试验。有研究表明，对于保留自主呼吸机械通气的重症脓毒症患者，超声测量患者在进行被动抬腿试验前后颈总动脉峰流速的变异度，可以预测其容量反应性，指导液体复苏治疗[7]。如果血流动力学指标不再变化，推荐在综合评估病史、临床表现、体检情况、监测指标后，终止初始液体复苏，进行下一步的液体治疗。如果血流动力学指标持续改善，则应继续输注液体[8]。

最初3 h若有条件可同时检测患者的中心静脉压、尿量、血氧饱和度，但并不能以此作为终止液体治疗的绝对指标。此外，评估应反复进行，且尽可能全面，动态指标较静态指标能更好地预测液体的反应性[8]。

1.2 后续液体治疗 在完成初始液体复苏后，后续液体治疗该如何进行，学者看法不一。2018年的脓毒症液体疗法急诊专家共识对液体复苏整个疗程做了详细规范[4]。各种疗法的精髓思想仍是在动态严密观测各血流动力学指标的前提下，结合患者实际需求，进行补液。在液体的选择上，使用晶体液而非胶体液作为一线复苏液体已达成共识。但胶体液能维持胶体渗透压，仍有其独特优势。此外，液体复苏不推荐使用羟乙基淀粉也已成为共识，且血制品与白蛋白的使用应有其指征。

2 血管活性药物的使用

血管加压药物首选去甲肾上腺素，血管升压素和肾上腺素也可考虑使用[5]。如果在进行液体复苏和应用血管活性药物后，低灌注仍持续进行，建议使用多巴酚丁胺[8]。

新型钙增敏剂左西孟旦，在治疗失代偿性心力衰竭中发挥了较好的疗效，在脓毒症心脏损害中也有一定的应用，但其疗效目前存在较大争议。有文献报道，在治疗脓毒症心肌抑制患者时左西孟旦疗效优于多巴酚丁胺[9]；也有其他研究表明，左西孟旦能改善脓毒症患者心功能和血流动力学，提高组织灌注及氧供[10-11]。但目前有多项研究均不支持将左西孟旦用于脓毒症的治疗[12-15]。一项涵盖816例患者的荟萃分析发现，左西孟旦不能降低脓毒症休克患者的病死率[16]。目前，对于在治疗脓毒症中使用左西孟旦是否有益的各研究数据互相冲突，且多倾向于无效，故仍需要更大型、多中心的随机对照试验来证实。

3 抗感染治疗

3.1 抗生素 广谱抗生素的合理和及时应用是脓毒症的必要治疗措施，而如何合理应用是治疗的关键。抗生素的应用应遵循以下几个原则：①用药时机，宜早不宜晚，用药应在诊断明确后1 h之内，并尽快查明或排除感染的解剖学位置。②药物选择，先广谱经验性治疗，后根据药物敏感试验结果用药。③药物剂量。剂量优化策略应基于目前公认的药效学/药动学原则及药物的特性[8]。④用药时间。对于大多数患者，使用抗生素治疗7～10 d是足够的，可根据具体情况缩短或延长时间[8]。⑤联合用药。在脓毒性休克的早期，应当经验性联合使用至少两种不同种类的抗生素，其他情况不推荐常规进行联合用药[8]。

与2012年指南相比，2016年脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南对脓毒症和脓毒症休克的抗生素经验性治疗意见不同，这应引起重视。

3.2 抗菌肽 传统的抗生素在杀伤细菌的过程中可使致炎因子脂多糖大量释放入血，进一步加剧免疫系统的失调。而近年来多重耐药菌的出现为脓毒症的治疗带来严峻挑战[17]。抗菌肽是一类两亲性阳离子多肽，对细菌、真菌及病毒等具有广泛的杀伤作用，同时能够中和内毒素，并通过其免疫调节作用抑制炎症细胞因子的产生，在脓毒症的治疗中展现出良好的应用前景[18]。但抗菌肽治疗脓毒症的临床研究仍处于起步阶段，不论是天然抗菌肽还是人工合成抗菌肽，应用于临床均有一定距离。天然抗菌肽结构成分复杂，其结构中的有效成分并未完全明确；同时，人工合成安全高效抗菌肽也需进一步研究[19]。此外，抗菌肽的毒理学研究不够深入，且有证据表明，抗菌肽也出现了耐药现象[20]。因此，用于治疗脓毒症具有前景良好的抗菌肽也存在诸多问题，需进一步探索。

3.3 糖皮质激素 糖皮质激素具有抗炎作用，主要用于脓毒症休克患者，在有效应用抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素辅助治疗。因其能增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利于争取时间，进行抢救。但糖皮质激素本身的药理作用复杂，可能会抑制免疫系统，对脓毒症的作用也呈现出复杂性。糖皮质激素能否用于治疗脓毒症一直存在争议[21]。最新的指南对于糖皮质激素没有作为常规治疗推荐[5-6]。

但有学者认为，早期应用小剂量的糖皮质激素是有益的[22-23]：早期应用小剂量糖皮质激素可以更快地恢复脓毒症休克患者的血流动力学，且对免疫功能没有抑制作用。然而，由于以上研究所取的病例数较少，病例来源单一，故需高质量的研究结果来证明。

4 免疫疗法

免疫反应在脓毒症的发病过程中起重要作用，程序性死亡分子-1及其配体(程序性死亡分子配体-1和程序性死亡分子配体-2)、白细胞介素-7、γ干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作为对抗脓毒症免疫抑制的新型靶点是近年来的研究热点[24-25]。白细胞介素-7和抗程序性死亡分子-1抗体在动物实验中结果理想，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和γ干扰素目前正在进行临床试验研究[25]。脓毒症粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子辅助治疗的荟萃分析结果表明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子辅助治疗脓毒症较常规治疗可改善免疫抑制,减少感染并发症,缩短机械通气时间；但对病死率、不良事件发生率、医院及ICU停留时间、序贯器官衰竭评分无明显影响[26]。

同时，脓毒症相关炎症因子及其相关药物也是研究热点之一，如巨细胞迁移抑制因子、高迁移率族蛋白1、补体C5a及其受体、沉默信息调节因子2，相关靶点药物还在研发中[27]。目前已发现，有以高迁移率族蛋白1为作用靶点的中药应用于临床。

此外，免疫刺激剂胸腺肽α1也是脓毒症免疫治疗的研究热点之一。一项对胸腺肽α1治疗脓毒症疗效进行的荟萃分析发现，胸腺肽α1能改善患者免疫抑制状态，调节脓毒症患者的免疫紊乱，缩短机械通气时间，促进疾病恢复，缩短ICU治疗时间，但不能肯定胸腺肽α1在降低脓毒症病死率中有作用[28]。近年来一项关于胸腺肽α1治疗脓毒症的临床研究显示，胸腺肽α1能升高患者的免疫水平，避免病情进一步进展，降低脓毒症患者的死亡率，提升治疗效果[29]。

5 血液净化和肾脏替代治疗

血液净化包含了高流量血液滤过、血液灌流、血浆置换等多种治疗方法。近年来，关于血液净化技术对脓毒症治疗效果的研究较多，研究的热点为连续性血液净化技术。

连续性血液净化，又称为连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，可将几种技术联合运用于脓毒症患者的治疗，通过弥散、对流和吸附的方式持续缓慢清除血液中因脓毒症级联反应产生的大量炎症介质，其较单一的血液净化治疗能去除更多的有害物质，更有效地调节酸碱平衡和电解质紊乱，更适合人体功能需要，但能否真正改善脓毒症患者的预后还有待证实[30-32]。

几项血液灌流联合连续性静脉-静脉血液滤过治疗脓毒症的研究显示出积极结果，其可能的机制为血液灌流联合连续性静脉-静脉血液滤过治疗技术相较单一的血液净化技术能更好地清除炎症介质、调节免疫状态、改善内环境等[33-35]。但这些研究对象多为多器官功能障碍阶段患者，且样本量均较小，故仍需进一步研究。此外，多黏菌素B包被的血液灌流对脓毒症，尤其是针对革兰阴性菌所致的脓毒症可能有效，但也存在争议，目前仍在研究中[36-38]。

已有研究表明，乌司他丁联合CRRT治疗重症脓毒症可减少并发症发生，提高存活率[38]。乌司他丁是尿胰蛋白酶抑制药，可同时抑制多种水解酶的活性及炎症介质的释放，从而发挥对多器官的保护作用[39]。近年来，有研究表明乌司他丁用于治疗脓毒症急性肾损伤、脓毒症肝损伤、脓毒症心肌损伤具有良好疗效[40-42]。

6 抗凝防栓治疗

虽然针对脓毒症抗凝治疗的临床研究尚存在争议，但不能因此全面否定抗凝治疗对脓毒症的价值[43]。

防栓药物首选低分子肝素；如果有低分子肝素禁忌证，则选择普通肝素；如果有药物禁忌，建议使用机械性静脉血栓预防策略，并建议尽可能采用药物联合机械性装置预防静脉血栓[5]。在一项包含74例患者的临床研究中，不管有无肝素/低分子肝素，连续性血液净化均可改善重症脓毒血症患者凝血、肾功能及炎性相关指标，减轻病情，提高存活率[44]。可见，肝素是否有必要使用似乎存在疑问，可能与只选取了凝血功能、肾功能和部分炎症指标有关，并未全面评估肝素/低分子肝素的治疗作用。另有研究表明，低分子肝素能明显降低脓毒症患者的炎症反应，防止凝血系统异常激活,对微循环具有明显改善作用,减慢多器官功能衰竭的发生速度，不良反应较轻，建议临床推广应用[45]。

7 机械通气及其镇静治疗

2016年脓毒症和脓毒症休克治疗国际指南推荐将机械通气用于治疗脓毒症[6]。一项研究表明，脓毒症休克患者吸痰后采用高呼气末正压肺复张能有效改善肺泡萎陷及肺容积减小，并可改善血流动力学指标及呼吸力学指标[46]。

右美托咪定用于脓毒症患者机械通气的镇静治疗是目前研究的热点，但其临床疗效尚存在争议，故需进一步研究。有研究表明，对脓毒症机械通气患者实施以右美托咪定为主的镇静方案，可缩短患者的ICU住院时间，且安全有效[47]。另一项临床研究表明，脓毒症急性呼吸窘迫综合征患者机械通气治疗中应用右美托咪定，可以缩短唤醒时间，呼吸抑制、低血压、谵妄发生率降低，并有良好的抗炎作用[48]；这种抗炎作用机制可能与Toll样受体4-髓样分化蛋白88-c-Jun氨基端激酶信号途径有关[49]。同时，右美托咪定对脓毒症机械通气患者的肠屏障功能也有保护作用，且能降低多器官功能障碍综合征的发生率[50]。此外，右美托咪定在用于脓毒症全身麻醉患者时也发挥了较好的肺保护作用[51]。但是一项包含201例患者的研究未发现右美托咪定对死亡率和非机械通气时间有显著影响[52]。

8 血糖控制

脓毒症患者的异常血糖升高包括应激性高血糖和糖尿病高血糖[53]。应激性高血糖，是指非糖尿病患者在遭遇应激因素后出现的短暂性血糖升高，且糖化血红蛋白<6.5%。不论是应激性高血糖还是糖尿病高血糖，均会导致脓毒症的不良结局[54]。对于ICU的脓毒症患者，推荐使用基于流程的血糖管理方案，在两次血糖>180 mg/dL(1 mg/dL=0.055 5 mmol/L)时，启用胰岛素治疗，血糖控制目标为血糖≤180 mg/dL[5]。

目前，血糖控制目标的具体范围仍值得探讨。早年有研究支持用强化胰岛素治疗控制血糖，认为其可降低ICU患者的病死率、感染率和并发症发生率[55-56]；但也有研究证明，其不仅不能降低ICU患者的病死率，还增加了低血糖的发生风险[57-58]。对于伴有应激性高血糖的重症脓毒症患者，强化胰岛素治疗控制血糖可以更有效抑制炎症因子表达，降低死亡风险；但对于伴有糖尿病的患者，强化胰岛素治疗反而会增加死亡风险[59]。有研究表明，脓毒症患者由于发生应激性高血糖和早期应用抗生素，容易发生肠道菌群失衡，但在7 d内血糖控制达标者，菌群失调发生率低[60]。一项研究表明，将脓毒症患者血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，可显著改善其凝血功能，提高28 d生存率，改善预后[61]。也有研究发现，将血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，具有改善心功能、预防心力衰竭的功效[62]。但在降低血糖的同时，也要尽量降低引发低血糖的风险，因此将血糖控制在何种范围仍需进一步研究。

9 中医中药治疗

中医对于脓毒症的认识是基于张仲景的《伤寒论》和叶天士的《温热论》，由于缺乏古籍对脓毒症病名的记载，所以各个中医学家对脓毒症病因病机的理解有细微区别。其理论基础主要为六经辨证和卫气营血辨证，脓毒症的病理基础为内外“毒邪”共同作用，机体正气不足，伤及脉络[63-65]。通过对《伤寒论》六经传变规律的分析认为，脓毒症的发生发展过程与六经传变各阶段具有相对应的关系[63]。

虽然中医药治疗脓毒症指南无相关推荐，但相关研究并不少。从中医角度理解脓毒症的发病机制，也为其治疗提供了新思路。中医中药治疗作为一种治疗手段，以辅助西医西药治疗为主，涵盖免疫治疗与辨证对症施治两个方面。

免疫治疗方面，主要有白杨素、参附注射液、血必净用于脓毒症。研究发现，白杨素能为脓毒症急性肺损伤大鼠的肺脏提供保护作用，其机制可能为抑制了高迁移率族蛋白-1、环加氧酶-2、一氧化氮合酶和肿瘤坏死因子-α表达[66-68]。参附注射液治疗脓毒症心肌抑制患者可有效改善心功能，提高临床治疗效果，其机制可能与凋亡蛋白有关[69]。血必净注射液通过抑制早晚期炎症因子的表达保护血管内皮细胞，减弱炎症和凝血两大系统的交互影响，保护主要器官生理功能，降低多器官功能障碍综合征发生率，改善患者预后[70-71]。胸腺肽与血必净联合用药较血必净单独用药能更好地抑制脓毒症患者炎症介质的释放，提高脓毒症患者免疫力[72]。

辨证对症施治方面，研究成果主要为中药方剂用于脓毒症。当有各自的用药适应证时，安宫牛黄丸、宣白承气汤、四逆汤、人参汤、参附汤、厚朴三物汤、大承气汤等用于脓毒症的对症治疗有一定疗效[65, 73-76]。

10 小 结

脓毒症发病机制复杂且未完全明确，其临床症状重且涉及全身各个器官系统，是重症医学中的焦点和前沿问题。随着2016年脓毒症新定义与诊断标准的出现，学者们对脓毒症的认识更深一步，涌现了许多新的治疗手段与方法。且传统中医也从免疫治疗和辨证论治方面进行了创新与研究。近年来，脓毒症的治疗进展仍以液体复苏、抗感染治疗和血流动力学支持为主。随着研究的深入，期待出现更新、更丰富、更有效的治疗方法，以完善脓毒症的治疗措施。