幽门螺杆菌与血液系统疾病的研究进展

唐凯月，王 华

(滨州医学院烟台附属医院血液内科，山东 烟台264199)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种主要感染胃黏膜上皮的革兰阴性菌、微需氧菌，具有抵抗胃酸、在胃黏膜中移动、逃逸宿主免疫、长期存在于宿主体内、持续诱发炎症反应的特点。据统计，全球约有44亿Hp感染者，其中发达国家的感染率为34.7%，发展中国家为50.8%，平均感染率为44.3%，男女的感染率相似[1]。Hp感染是世界范围内的一个健康问题。流行病学研究表明，Hp感染的流行程度因地理、年龄、种族以及社会经济条件而异，在发展中国家和社会经济条件较差的国家患病率更高[2]，与西方国家相比，亚洲国家的Hp感染率较高，非洲国家的感染率最高[3]。中国Hp的感染率约55%，且农村人群高于城市人群[4]。《第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识》明确Hp感染为可传染的感染性疾病，可在人与人之间进行传播[5]。

自Hp被发现以来，人们一直探索其感染和致病机制。机体自身免疫(营养状况、遗传因素)情况、环境因素(社会经济条件、暴露因素等)及细菌因素[毒力因子、细胞毒素相关蛋白A、空泡细胞毒素A、脲酶等]等共同决定个体感染Hp后的患病情况及严重程度[2,6]。Hp特异性CD4+T细胞在调节宿主免疫和免疫防御中发挥重要作用。文献报道，Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 以及调节性T细胞可以单独或相互协同影响Hp感染后的结局，从而导致疾病的发生，甚至影响疾病的预后[7]。因此，可以认为CD4+T细胞在与Hp感染相关疾病的诱导中起着基础性作用。临床上，Hp感染与消化系统疾病密切相关，其首先引起慢性胃炎，并导致胃溃疡与胃萎缩，严重者可发展为胃癌。另有研究表明，Hp感染与血液系统疾病也具有相关性[8]，但两者之间的相关性及具体作用机制尚未阐明。现就Hp在缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)、免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)、黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤等血液系统疾病中发生和发展方面的研究进展予以综述。

1 Hp与IDA

当铁的需求与供给失衡，体内贮存铁耗尽，继之红细胞内铁缺乏，最终会引起IDA。IDA是临床最常见的贫血，发病率高，影响人群广泛。IDA常见的原因有铁的需求量增加而摄入不足、铁吸收障碍以及慢性失血过多等。IDA治疗的关键是寻找缺铁的原因并进行补铁治疗，口服补铁和静脉注射补铁是补铁治疗的两个途径。

近年来，Hp在IDA病因学中的作用引起了人们的关注。1991年Blecker等[9]报道，通过清除Hp而不补充铁剂治愈了1例15岁的IDA患者，提示Hp与IDA之间可能存在联系。国内的一项研究发现，给予IDA伴Hp阳性的孕妇补铁+抗Hp治疗12周后，血红蛋白、红细胞平均体积及血清铁蛋白的水平均高于单纯采用补铁治疗的患者[10]。Hp感染与IDA之间存在正相关，IDA患者Hp的感染率高于普通人，Hp感染率高的国家和地区IDA发生率也较高[10-11]。Choe等[12]于1999年对43例IDA患儿进行了第1次随机对照研究，目的是检测抗Hp治疗在难治性贫血且无出血证据的患儿中的效果，该研究将22例Hp阳性的贫血女孩分为Hp清除治疗组、补铁治疗组、Hp清除治疗联合补铁治疗组，治疗8周后Hp清除治疗联合补铁治疗组患儿的血红蛋白水平较单纯补铁治疗组明显升高。Parkinson等[13]对阿拉斯加州的1 040名当地儿童进行调查发现，血清铁蛋白水平与Hp感染之间存在显著相关性。来自土耳其和南美的研究认为，Hp感染是IDA、低铁蛋白以及低血红蛋白水平的重要预测因子[14-15]。Hershko和Camaschella[16]报道，超过50%的原因不明的难治性IDA患者存在活动性Hp感染，排除导致IDA的其他原因后发现，有64%～75%的患者清除Hp后贫血症状改善。Meta分析显示，Hp感染使IDA的发生风险增加(OR=2.2，95%CI1.5～3.2)[17]。Hp清除联合补铁治疗IDA较单纯补铁治疗更有效。2017年美国胃肠病学会临床指南指出，对于不明原因的IDA应适当评估Hp感染，检测阳性者应给予根除治疗[18]。《第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识》[5]推荐，对于存在Hp感染的不明原因IDA患者需行Hp根除治疗。

目前关于Hp感染导致IDA的机制尚未阐明，可能与以下几方面相关：①导致机体对铁吸收的减少。胃液中的抗坏血酸、维生素C是非血红素铁吸收的促进剂，Hp感染会导致胃液中上述物质水平的降低，从而影响高价铁离子的吸收。Hp感染会引起慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡，导致肠道吸收铁受阻。Azab和Esh[19]发现，铁调素是一种负责调节铁循环和体内铁平衡的蛋白质，肝脏产生的铁调素可调节肠上皮细胞对铁的吸收和巨噬细胞对铁的释放，Hp感染可下调血清中铁调素的水平，影响铁吸收。②机体对铁的需求增加。铁是Hp生长繁殖的必需元素，其会与宿主竞争性利用铁元素，也可以利用宿主自身的铁储存，导致机体对铁的需求量增加。③铁丢失增加。Hp感染使胃和十二指肠黏膜上皮溃疡、糜烂及功能紊乱，引起铁和含铁蛋白从胃和十二指肠黏膜中流失[20]。

2 Hp与ITP

ITP既往也称为特发性血小板减少性紫癜，该病的临床表现以血小板计数减少为主，同时还伴有不同程度的皮肤黏膜出血。

ITP是一种由抗血小板自身抗体介导的自身免疫性血液病，其发病机制比较复杂，其中最主要的是免疫异常。免疫过程的开启是由血小板糖蛋白自身抗体的产生所启动的，其导致体液免疫与细胞免疫异常，血小板生成减少、破坏增加，从而导致ITP的发病[21]。骨髓检查主要表现为形态和分布异常的巨核细胞数量增加，大部分巨核细胞体积较小，其他细胞谱系显示正常形态。随着研究的深入发现，血小板抗体并非是的ITP唯一病机，有证据表明，清除Hp可有效增加HP阳性ITP患者血小板的数量[22]。

1998年Gasbarrini等[23]首次报道，合并Hp感染的ITP患者清除Hp治疗后血小板计数增加，证明ITP的发病可能与Hp感染相关。 近年来，出现了大量Hp感染与ITP关系的报道。2011年美国血液学协会出版的循证实践指南建议Hp阳性的ITP患者可行Hp根治性治疗[24]。来自韩国的一项研究表明，清除Hp后血小板的数量显著升高，并能够维持[25]。Hp感染诱导的免疫异常在慢性ITP的发生中具有一定的作用，感染持续可不断刺激机体的免疫系统，血小板破坏增多，这是导致慢性ITP的重要原因。研究显示，根除Hp治疗可使50.3%(782/1 555)的ITP患者血小板数量增加[26]。不同地区ITP患者的Hp感染率不同，且Hp清除后血小板计数的改善情况也不同，但Hp清除治疗可改善血小板计数的结论是一致的[22]。巴基斯坦的一项研究共招募了85例ITP患者，其中34例受试者Hp粪便抗原阳性，51例Hp粪便抗原阴性，清除Hp后Hp粪便抗原阳性者血小板数量明显升高，Hp粪便抗原阳性病例中血小板恢复完全应答、部分应答和无应答的例数分别为19例(55.8%)、10例(29.4%)以及5例(14.7%)，推测部分应答和无应答的患者可能患有其他疾病，包括人类免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒感染，或曾接受干扰素治疗或其他干扰巨核细胞生成的抗病毒治疗，Hp清除治疗后的ITP发生显著而持久的应答[27]。但一项来自马来西亚的研究表明，ITP合并Hp感染的患者Hp清除治疗后血小板计数并未上升[28]。地理变化、抽样技术及样本量、试验设计、Hp菌株、药物依从性、系统性偏倚及研究偏差等可能是主要的混杂因素。Arnold等[29]的Meta分析通过比较有无Hp感染的ITP患者的血小板计数，以确定清除Hp治疗在ITP患者中的效果。清除治疗后，Hp感染患者血小板计数应答率较未感染者高14.5%。对于Hp感染与ITP发病间的关系，研究显示，细胞毒素相关蛋白A 阳性的Hp菌株可通过分子模拟机制诱导抗GPⅡb/Ⅲa抗体产生，与宿主的血小板表面发生交叉抗原反应，导致血小板免疫性破坏[30-31]。另一个潜在的机制，Hp感染可改变单核/巨噬细胞上Fcγ受体的平衡，诱导自身抗体产生，在Hp感染的ITP患者中，单核/巨噬细胞中表达的FcγRⅡB会受到抑制[22,32]。综上所述，Hp感染与ITP之间存在关系，目前建议在ITP患者中积极评估和治疗Hp感染。

3 Hp与MALT淋巴瘤

MALT淋巴瘤这一名称最早是由Isaacson和Du[33]提出。胃MALT淋巴瘤是起源于边缘区的B细胞淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，具有独特病因、病理以及临床预后特征的低度恶性淋巴瘤，常表现为惰性。胃MALT淋巴瘤占淋巴结外淋巴瘤的20%～40%，非霍奇金淋巴瘤的7%，所有胃恶性肿瘤的1%～6%，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤[34-35]。胃并不含有MALT，Hp感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡，病变处大量炎症T细胞被激活，在T细胞的作用下B细胞不断增殖，形成类似MALT的淋巴组织，最终导致淋巴瘤的发生。研究表明，在13种不同的Hp菌株中，只有1种能够刺激B细胞增殖，并通过T细胞产生白细胞介素-2，此外研究还发现，大肠埃希菌和空肠弯曲菌与Hp抗原不同的革兰阴性肠道细菌在培养过程中均不能诱导B细胞增殖，因此Hp菌株具有特定作用[36]。胃MALT淋巴瘤可表达一种高水平配体——增殖诱导配体，其是一种新的细胞因子，对维持B细胞增殖至关重要，Hp可刺激巨噬细胞产生增殖诱导配体，另外Hp可直接将细胞毒素相关蛋白A转位到B细胞中，导致胞外信号调节激酶激活和Bcl-2的表达上调，从而抑制细胞凋亡[37-38]。综上，Hp是胃MALT淋巴瘤发生的重要启动因子，组织学检查是诊断胃MALT淋巴瘤的金标准。

MALT淋巴瘤的发生可能与Hp感染相关。Wotherspoon等[39]研究发现，90%以上的胃MALT淋巴瘤患者中存在Hp感染。研究发现，85%～90%的胃MALT淋巴瘤患者中存在Hp感染[40]，60%～90%的Hp阳性胃MALT淋巴瘤患者响应Hp清除治疗[41-42]。清除Hp治疗可使93.6%的低度恶性淋巴瘤完全应答，3年生存率及5年生存率分别为 90.3%(111/122)和76.2%(93/122)[34]。因此，抗Hp治疗可作为低度恶性胃MALT淋巴瘤的一线治疗手段。《第五次全国Hp感染处理共识》强烈推荐，胃MALT淋巴瘤是Hp清除治疗的适应证[5]。根除Hp感染可提高胃MALT淋巴瘤患者的生存率，从根本上改善患者的预后。另有研究表明，在胃MALT淋巴瘤中t(11；18)(q21；q21)/凋亡抑制蛋白2-黏膜相关淋巴瘤转位基因1易位是最常见的，但对t(11；18)(q21；q21)/凋亡抑制蛋白2-黏膜相关淋巴瘤转位基因1易位的病例进行Hp清除治疗大多是无效的[43]。一项来自日本的研究评价了以雷贝拉唑为基础的三联方案清除胃MALT淋巴瘤患者Hp感染的疗效，研究对象为97例Hp阳性的Ⅰ期或Ⅱ期胃MALT淋巴瘤患者，结果显示，在初始Hp清除治疗后，淋巴瘤的完全应答率达86.6%，95.1%(77/81)的患者完全应答维持在0.4～53.2个月(中位时间为33.1个月)，10.31%的患者需要接受进一步治疗，在追踪过程(中位持续时间为37.4个月)中，总体生存率为96.9%[44]。以上数据表明，对于早期Hp阳性的胃MALT淋巴瘤患者，抗Hp治疗是首选的治疗方式。胃MALT淋巴瘤患者经抗Hp治疗后可能后期会复发，因此对这些患者进行长时间随访也很有必要。综上所述，基于流行病学、病理学、细菌学以及临床证据显示，Hp感染参与胃MALT淋巴瘤的发生和发展已经得到了很好的证实。

4 小 结

目前，Hp感染仍是世界面临的严重问题，影响人群广泛，Hp与IDA、ITP、MALT淋巴瘤等血液系统疾病的发生关系密切。因此，在临床上对于难治性IDA、ITP、MALT淋巴瘤患者在进行对症治疗的同时也应考虑Hp感染的可能性，给予积极的Hp根除治疗将有助于提高临床治疗效果。尽管Hp的作用机制陆续被揭示，但仍有尚未完全阐明的地方，将来需要进行更大规模的研究，通过更长的随访时间，以期更清楚地了解Hp感染在血液系统疾病中的作用，为临床治疗提供新方向与理论依据。