西地尼布在卵巢癌治疗中的研究进展

刘一秀，张广美,高建华

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇产科，哈尔滨 150001)

卵巢癌是女性常见的恶性生殖器官肿瘤之一，是世界范围内第七大癌症诊断和第八大癌症死亡原因[1-3]。手术治疗是卵巢癌的主要治疗方法，但单纯手术治疗难以治愈，需要联合术后铂类为基础的化疗、放疗、生物学治疗等综合治疗[4]。化疗可延缓卵巢癌复发，提高远期生存率，但紫杉醇联合铂类化疗可导致难以耐受的不良反应，且大多数患者因化疗耐药性导致疾病复发，严重影响远期生存及预后。随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，靶向治疗成为卵巢癌治疗的新策略，并在抗肿瘤血管生成方面起重要作用，其中以西地尼布为代表的血管生成抑制剂最具代表性。

肿瘤血管生成在肿瘤生长及转移过程中起关键作用[5]。Folkman[6]提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假设，为抗肿瘤血管生成靶向治疗提供了有力的基础。抗血管生成靶向药物，通过阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)介导的信号级联反应通路起到延缓肿瘤生长的作用[7]。贝伐珠单抗是美国食品药品管理局批准用于卵巢癌治疗的第一种抗血管生成药物，已广泛用于临床一线化疗、维持治疗以及疾病复发的化疗领域，取得了显著的临床成效[8-10]。现就西地尼布在卵巢癌治疗中的研究进展予以综述。

1 西地尼布的作用机制

靶向治疗为卵巢癌的治疗带来了新的希望，卵巢癌靶向治疗药物主要包括VEGF、表皮生长因子受体、人表皮生长因子受体2、雌激素受体拮抗剂及芳香化酶抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]。西地尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于VEGFR。西地尼布(AZD2171)是由美国阿斯利康(Astra Zeneca)公司研发的一种口服强效小分子抗肿瘤药物，化学名为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉[11]。Cediranib可与所有VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)结合，对VEGFR-2具有显著的选择性。目前，Cediranib尚未被批准用于治疗卵巢癌。

西地尼布是分子量为450.51的丙氧基喹唑啉，是一种有效的ATP竞争性VEGF信号抑制剂，可结合VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种VEGFR酪氨酸激酶的胞内区域，主要通过抑制VEGFR-2、胎肝激酶、激酶插入区受体的酪氨酸激酶活性来发挥作用。此外，西地尼布还能显著抑制c-kit、血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β的酪氨酸激酶活性。西地尼布可以在体内和体外抑制血管生成和生发，并在体内阻止VEGF诱导的血管生成，在卵巢癌等一系列人源性肿瘤异种移植物中显示出剂量依赖活性，剂量为0.75～6 mg/kg，所有肿瘤模型均采用1.5 mg/(kg·d)的药物抑制剂量，且该药物剂量的有效性具有统计学意义；除抑制血管的生成外，抑制肿瘤细胞生长的其他机制还包括抑制VEGFR-3介导的淋巴管生成[12]。

西地尼布药动学在0.5～60 mg剂量范围内呈线性关系，口服给药1～8 h能达到血浆药物浓度峰值[13]。口服药物代谢率适中，平均终末半衰期为22 h(12～36 h)[14]。西地尼布通过抑制蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，阻断信号向下游通路传导，抑制信号通路表达位置的肿瘤细胞生长和转移。有试验表明，西地尼布具有广泛的抗肿瘤作用，耐受性较好，不良反应可预测、可控制，其抗肿瘤治疗可持续到疾病恶化或患者出现无法耐受的毒性反应，总体疗效的评估分为完全缓解，部分缓解或疾病稳定>16周，或糖类抗原125无进展>16周[15]。

2 西地尼布在卵巢癌治疗中的应用

西地尼布可显著降低人卵巢癌细胞系异种移植的疾病进展，提高生存率。马里奥·内格里研究所人卵巢癌细胞系异种移植的研究发现，西地尼布能显著增强化疗的疗效，抑制卵巢癌的进展和转移，对铂类药物不敏感的卵巢癌也有较好的疗效[16]。

2.1西地尼布单药联合化疗 西地尼布在体内体外均具有良好的抗肿瘤功效。Drevs等[17]对83例接受西地尼布治疗的实体肿瘤Ⅰ期患者的临床试验证明，晚期实体恶性肿瘤患者西地尼布口服剂量为0.5～60 mg/d，并将伴或不伴肝转移的实体肿瘤患者随机分配为口服西地尼布20 mg、30 mg或45 mg的亚组，其中2例部分缓解，22例(包括1例卵巢癌患者)无进展，研究证明，西地尼布对肿瘤生长的控制具有剂量依赖性，在20 mg或更大剂量时有生物学活性，建议最高耐受剂量为45 mg。Cediranib单药联合化疗的Ⅰ期临床试验给卵巢癌患者的治疗带来了希望。目前，多项Ⅱ期临床试验显示，降低西地尼布初始剂量治疗的疗效和可耐受毒性稳定，每日推荐剂量为45 mg[17-20]。

卵巢癌患者应用西地尼布单药联合化疗的Ⅰ期临床试验取得了良好的临床疗效，很多评估西地尼布在卵巢癌中作用的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验正在进行中。Matulonis等[18]给予47例已经接受两个疗程以上化疗的复发性上皮性卵巢癌患者西地尼布45 mg/d 连续口服28 d，结果显示，11例出现毒性反应，西地尼布减量为30 mg/d，其中33%(10/30)的铂耐药患者和25%(4/16)的铂敏感患者使用西地尼布单药联合化疗的疗效优于单用化疗药物。

西地尼布单药联合化疗的Ⅱ期临床试验对卵巢癌的治疗已取得显著的临床疗效，为进一步探索西地尼布疗效与铂敏感和铂耐药的相关性，Hirte等[19]评估西地尼布单药联合化疗治疗35例对铂敏感持续性或复发性卵巢癌患者Ⅱ期临床试验有效性的研究发现，23%的患者达到部分缓解，51%达到疾病稳定，临床有效率为77%；西地尼布单药联合化疗对35例铂耐药患者的临床有效率为66%，两组无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期的中位数分别为4.9个月和18.9个月。两组生存率存在差异，铂敏感组PFS(7.2个月比3.7个月，P=0.02)和总生存期(27.7个月比11.9个月,P=0.02)显著延长，差异有统计学意义。除西地尼布对卵巢癌的有效性外，还证实与铂耐药患者相比，西地尼布对铂敏感患者的优势更显著。

西地尼布单药应用具有良好的临床疗效，但更需要探索结合化疗和其他靶点的联合化疗方案。ICON6 是一项口服Cediranib(20 mg/d)的随机双盲并与安慰剂对照的治疗铂敏感性复发性卵巢癌Ⅲ期的临床试验，按照2 ∶3 ∶3的比例随机将486例患者进行分组，A组治疗期间接受铂类化疗药物+口服安慰剂，维持期仅接受安慰剂治疗；B组治疗期接受铂类化疗药物+口服西地尼布，维持期仅接受安慰剂治疗；C组治疗期间接受铂类化疗药物+口服西地尼布，维持期接受西地尼布，比较A组和C组的PFS发现，C组中位PFS显著高于A组(11个月比8.7个月)[20-21]。由此可见，西地尼布C组化疗效果明显高于A组，且西地尼布对铂敏感性复发性卵巢癌患者具有显著疗效。

2.2西地尼布联合PARP抑制剂 PARP是一种关键的DNA修复酶。PARP具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用[22]。PARP抑制剂通过影响PARP功能阻碍DNA修复过程，使同源重组修复缺失的细胞凋亡。目前，人们对西地尼布和PARP抑制剂结合的研究逐渐深入，在低氧条件下，PARP抑制剂作用增强；此外，PARP抑制剂可减少VEGF诱导的血管生成，增加VEGF2磷酸化，可见，PARP抑制剂和抗血管生成药物的双重使用具有协同作用[23]。

Ⅰ期临床试验旨在探讨西地尼布和奥拉帕尼联合用药的安全性和耐受性[24]。28例(20例卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者和8例三阴性乳腺癌患者)患者接受28 d周期性西地尼布和奥拉帕尼联合化疗连续方案，直到患者疾病恶化或出现无法耐受的药物毒性或患者因外界原因自动退出。联合用药的初始剂量为西地尼布20 mg/d，奥拉帕尼100 mg/d，观察18例卵巢癌患者的疗效，客观缓解率为44%，临床有效率为61%，并在铂敏感和铂耐药卵巢癌患者中均观察到良好的临床疗效。本研究为西地尼布和奥拉帕尼联合用药的药物剂量提供了科学性依据。 一项将患者分为奥拉帕尼200 mg单药治疗组和联合西地尼布30 mg/d组的随机Ⅱ期临床试验显示，与奥拉帕尼单药治疗组相比奥拉帕尼和西地尼布联合可显著增加PFS(19.4个月比16.5个月)和客观缓解率(84%比63%)[25-26]。ASCO的最新成果再次证实，西地尼布与奥拉帕尼联用较单用奥拉帕尼的优势显著，且中位PFS存在显著差异[27]。以上结果表明，奥拉帕尼和西地尼布联合应用具有协同作用，在铂耐药和铂敏感复发的卵巢癌中，PFS和客观缓解率均明显改善。

2.3西地尼布联合免疫疗法 目前，正在接受免疫治疗的卵巢癌患者的客观有效率为10%～17%[28]。一般情况下，高突变率肿瘤免疫疗法的应答率更高[29]。抗血管生成药物诱导的DNA损伤可促进免疫药物的抗肿瘤活性。血管生成通路、DNA修复机制和免疫活性相互作用，肿瘤缺氧诱导的DNA修复相关基因下调，导致DNA进一步损伤、基因组不稳定和细胞凋亡。在缺氧条件下，程序性死亡配体1的表达通过缺氧诱导因子依赖性机制上调。

对55例晚期妇科肿瘤(包括卵巢癌)患者联用西地尼布与抗程序性细胞死亡配体-1单克隆抗体的Ⅰ期临床试验表明，间断应用西地尼布的治疗方案并不降低治疗的临床有效率[30]。目前，已有多项研究正在对西地尼布和奥拉帕尼在铂敏感卵巢癌、铂耐药性卵巢癌、铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中的应用进行研究，但对西地尼布联合免疫疗法的治疗仍在Ⅰ期临床试验阶段，西地尼布联合免疫疗法仍需要大规模试验的不断探索，有助于确定西地尼布能否在卵巢癌的标准临床实践中发挥作用，并确定最佳临床方案。

3 西地尼布的毒性和安全性

西地尼布药物诱导毒性反应在抗血管生成药物中并不罕见，选择合适的患者，正确认识和处理药物引起的不良反应，有利于提高患者依从性，新的癌症治疗方案对患者生存质量的影响应与其对临床结果的影响同时进行评估，对认识西地尼布不良反应以及充分评估和及时管理西地尼布引起的不良事件至关重要。抗血管生成药物的主要不良事件包括高血压、血栓栓塞事件(动脉和静脉)、出血、切口愈合障碍、蛋白尿和胃肠道事件(包括穿孔和瘘管)，如贝伐珠单抗(单克隆抗体)的不良反应事件停药率为14%～20%[8]。酪氨酸激酶抑制剂毒性反应还包括腹泻、血液毒性(中性粒细胞减少症和血小板减少症)、掌-足底震颤和疲劳。

西地尼布单药联合化疗药物试验的最常见不良反应为疲劳、腹泻、恶心、运动障碍、高血压、呕吐和厌食症[17]。西地尼布与奥拉帕尼联合治疗卵巢癌，最常见的不良事件是疲劳(93%)、腹泻(86%)、恶心(57%)和高血压(46%)，所有患者至少经历过一次与治疗相关的不良事件[25]。ICON6 Ⅲ期临床试验的生活质量分析显示，治疗1年后患者报告的主要不良反应是腹泻[31]。

综上所述，腹泻、中性粒细胞减少、高血压和声音改变是西地尼布联合化疗药物治疗期间多见的毒性反应；腹泻、甲状腺功能减低和声音改变是西地尼布维持治疗期间多见的毒性反应。毒性反应是维持治疗期间终止治疗的最常见原因，许多患者因毒性反应而过早停药。总之，西地尼布的毒性反应与其他VEGFR抑制剂相似，因此确定最大获益人群和最佳治疗方案，减少不良反应发生并克服耐药，可最大限度地提高患者预后，减少对生活的潜在负面影响。

4 小 结

西地尼布是一种可口服的多靶点强效小分子抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，用药方便，且毒性反应与其他抗VEGFR抑制剂相似，在卵巢癌治疗中具有十分广阔的应用前景。西地尼布单一疗法或与其他药物联合已显示出良好的疗效，包括铂敏感性和铂耐药性卵巢癌，特别是西地尼布与奥拉帕尼联合用药，可显著提高患者的PFS和客观缓解率，并提高患者的远期生存质量。现已经进入“个性化医疗”时代，西地尼布的大规模临床试验正在进行，未来有望为卵巢癌的治疗带来希望。