结缔组织疾病伴发肺癌现况及研究进展

王 聃，朱 丹，青玉凤

(川北医学院附属医院风湿免疫科，四川 南充 637000)

结缔组织病(connective tissues diseas，CTD)是一组自身免疫性疾病，指由自身免疫异常、免疫细胞及自身抗体攻击表达靶抗原细胞和组织导致的组织器官损伤和功能障碍，可侵犯全身多系统，并累及全身多器官，使结缔组织在结构上发生水肿、变性和小血管炎，进而发生组织损伤和坏死。近年来，CTD的发病率逐年升高，但发病机制尚不清楚，目前大部分CTD尚无法根治。肺及胸膜有丰富的血管等结缔组织，除呼吸功能外，还可调节免疫、代谢、内分泌等非呼吸功能。CTD可损伤肺及胸膜，导致间质性肺病、肺动脉高压、肺部感染、肺栓塞等，严重者可导致肺癌[1]。CTD主要包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSC)、多发性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、干燥综合征等[2]。近年来，多项大规模研究报告显示，与其他疾病相比，CTD患者肺癌的发病风险明显升高，且有些临床特征并不典型，易被忽视而漏诊[3-7]。肺癌可发生于CTD发病前、发病中或发病后。现就CTD与肺癌的现况及研究进展予以综述。

1 CTD伴发肺癌的一般情况

1.1CTD伴发肺癌的流行病学调查 目前，鲜有关于CTD伴发肺癌的大型流行病学研究数据。对2000—2014年在日本滨松大学医院就诊的127例CTD患者的临床分析显示，肺癌的发病率为5.5%，患病年龄平均为63岁，1年、3年和5年的累积发病率分别为0%、1.8%和2.9%；并对具有时间依赖性协变量的COX比例风险模型分析显示，肺癌患者的预后明显低于非肺癌患者；且CTD发展为肺癌后，中位总生存期为7个月，是CTD最常见的死亡原因[8]。Watanabe等[2]对266例CTD患者进行回顾性分析发现，肺癌发病率为9%，平均年龄为69岁，其各病理分期所占的比率分别为Ⅰ期41.7%、Ⅱ期4.2%、Ⅲ期25%、Ⅳ期25%，且Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期患者生存率明显低于无肺癌患者(P=0.001和P<0.001)；随访期间24例CTD伴发肺癌患者的死亡率66.7%(16/24)，其中因肺癌死亡者占81.3%(13/24)，因急性恶化死亡者占12.5%(2/24)，因淋巴瘤死亡占6.3%(1/24)。以上研究均提示，肺癌是CTD患者常见的死亡原因之一，在CTD患者中具有较高发病率，应引起临床医师的重视。

1.2CTD伴发肺癌发病机制及危险因素 CTD伴发肺癌的发病机制尚不清楚。目前，除常见的肺癌发病机制(如与肺癌有关的癌基因、抑癌基因及其产物、凋亡基因等的上调或下调)外，免疫抑制剂治疗、肺气肿、慢性炎症及肺纤维化均与CTD伴发肺癌具有明显相关性[9]。Watanabe等[2]的研究显示，缺乏免疫抑制剂治疗的肺气肿是肺癌患者生存的独立危险因素，缺乏免疫抑制剂治疗可能延长炎症反应，导致反复的上皮损伤，促进肺组织的破坏、修复和重塑，最终导致肺癌的发生；该研究还发现，CTD伴特发性肺纤维化患者发生肺癌的风险较高，发病率为4.4%～48%。

多项研究发现，慢性炎症引起的DNA损伤或细胞突变也是CTD伴发肺癌发病因素之一[10-12]。Watanabe等[2]对268例CTD患者(其中24例肺癌)分别给予4种治疗：①16.7%CTD伴发肺癌与27.7%CTD未伴发肺癌均使用激素(泼尼松龙、甲泼尼松龙)；②12.5%CTD伴发肺癌与2.5%CTD未伴发肺癌均使用免疫抑制剂(环磷酰胺、环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤)；③25%CTD伴发肺癌与56.6%CTD未伴发肺癌均使用激素及免疫抑制剂联和治疗；④45.8%CTD伴发肺癌与13.2%CTD未伴发肺癌均未使用激素或免疫抑制剂，研究显示，缺乏免疫抑制剂或激素治疗的CTD患者可能发生肺癌。但免疫抑制剂对恶性肿瘤患病风险的影响仍存在争议。有研究表明，环磷酰胺等免疫抑制剂增加了RA患者患恶性肿瘤的风险[5,13]。另有研究发现，除宫颈癌外，其他恶性肿瘤与免疫抑制剂的使用无明显相关性[14-15]。

目前，使用生物制剂对肺癌发病率影响的争议较大。Setoguchi等[16]的研究发现，使用生物制剂对增加恶性肿瘤发病率的作用不大，而Wolfe和Michaud[17]的研究认为，生物制剂的使用会增加恶性肿瘤的发生机会，但未报道两者的具体关联。至今，使用免疫抑制剂和(或)生物制剂的增加CTD伴发肺癌发病率的报道较少，尚有待进一步的研究。目前，有关CTD伴发肺癌危险因素的报道较多，其中Enomoto等[8]发现，大量吸烟和高分辨率CT显示的肺气肿是CTD伴发肺癌的危险因素之一，但具体发病机制尚不清楚。此外，肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、生长因子、趋化因子和蛋白酶等炎症介质也可通过对上皮增殖、抗凋亡和促血管生成作用，促进肺癌的发生[2]。

2 特定CTD伴发肺癌

目前关于CTD伴发肺癌的文献相对较少，但对某种CTD伴发肺癌(如PM/DM、SSC、RA、SLE、干燥综合征等)的研究逐年增多，特别是对其发病率、发病机制、典型临床表现、相关危险因素等进行了相关研究，并总结出一些易被忽视的不典型临床表现，为临床医师的准确诊断提供了帮助。

2.1PM/DM伴发肺癌 PM由自身免疫功能紊乱引起，主要表现为四肢近端肌群、肩胛肌群、颈部及咽喉部肌群等受累的炎症性肌病及特征性皮损；主要表现相同而无皮损者称为DM，其特征主要为近端肌无力、血清肌酶升高、肌电图异常以及骨骼肌炎症细胞浸润。PM/DM伴发肺癌的发病率占所有恶性肿瘤的7%～15%[18-19]。So等[20]对151例韩国PM/DM患者的随访研究发现，PM/DM患者的肺癌发病率为5.3%。一项对中国南部地区、中国台湾鼻咽癌高发地区的Meta分析结果显示，PM/DM患者的肿瘤发生率为10.87%，其中鼻咽癌(29.06%)的发病率明显高于肺癌(16.88%)。Fujita 等[21]对24例PM/DM伴发肺癌患者的研究发现，小细胞肺癌占29.17%(7/24)，其次是鳞状细胞癌(20.83%，5/24)、腺癌(8.33%，2/24)、其他类型肺癌(20.83%，5/24)以及未知类型(20.84%，4/24)，其中小细胞肺癌的发病率最高，可能与PM/DM起源于神经内分泌细胞前体有关[22]。但另有对24例CTD伴发肺癌患者的研究显示，非小细胞肺癌占83.3%，明显高于小细胞肺癌(16.7%)所占比例[23]。由此可见，CTD患者中小细胞肺癌与非小细胞肺癌的发病率仍存在争议，需要更多前瞻性多中心研究的证实。Shigemitsu等[24]报道，肺癌β联蛋白的糖原合成酶激酶3β磷酸化区(s33p)可发生突变，导致T细胞因子和淋巴增强因子靶基因的组成性反式激活，最终导致肺癌。

有文献报道，PM/DM是一种副肿瘤综合征(与原发肿瘤或其转移无关的体征和症状)，通过产生抗体与正常组织发生交叉反应，破坏正常组织，从而发展为肺癌等恶性肿瘤的第一征象，由此产生的临床症状可能会掩盖肺癌，导致漏诊[19]。PM/DM临床典型表现常有眶周水肿、日光征、Gottron征、胸部V征、披肩征、技工手等，但有些症状并不典型。Li等[25]曾报道1例54岁男性以颈部坏疽性脓皮病起病的患者，最初以“药疹”治疗未见好转，完善相关检查后，胸部CT提示肺部恶性肿瘤，腋窝淋巴结活检提示“小细胞肺癌”。由此可见，当临床患者出现与肺部不符或不典型症状时，应警惕肺癌的可能。对239例DM患者的研究发现，年龄较大、无间质性肺病、无关节痛是恶性肿瘤的独立危险因素，且特异性抗体(如抗转录中介因子1γ阳性或抗MDA-5阴性)与DM患者的肿瘤明显相关[26]。可见，老年患者是DM患者发生肺癌的高危人群，而间质性肺病和关节痛是其保护因素，临床医师应对高危人群选择特异性抗体进行筛查，减少漏诊，尽早治疗，提高患者生活质量。

SSC伴发肺癌以细支气管肺泡癌最常见，其次是鳞状细胞癌、燕麦细胞癌、肺间质变癌[28]。但另有研究发现，腺癌和鳞状细胞癌最为常见[29]。Colaci等[30]对318例(女性287例，男性31例)SSC患者的回顾分析发现，SSC患者肺癌发病率为5%(16/318)，其中女性占4%(11/287)，男性占 16.1%(5/31)，女性肺癌患者的中位年龄为54岁(38～72岁)，男性患者的中位年龄为63岁(40～73岁)，81.25%(13/16)的SSC伴发肺癌患者死亡。Moon等[31]对1986—2016年韩国11所大学医院751例SSC患者进行多中心回顾性分析发现，SSC患者肺癌发病率为23.9%。

近年来，有文献报道，CTD伴发肺癌与其自身抗体相关，特别是抗硬皮病70抗体和抗着丝粒抗体[27]。Colaci等[30]研究发现，SSC伴发肺癌与男性性别、抗硬皮病70抗体、环磷酰胺治疗、用力肺活量<75%以及肺纤维化显著相关，其中抗硬皮病70抗体阳性的SSC伴发肺癌患者占75%，未患肺癌患者占30.8%；仅1例女性肺癌患者出现抗着丝粒抗体阳性，占6.2%，而未患肺癌患者占46%。但Hashimoto等[32]的研究未发现，抗硬皮病70抗体和抗着丝粒抗体与肿瘤相关。以上研究结果的差异可能与样本量以及有无将抗硬皮病70抗体和抗着丝粒抗体作为常规监测抗体有关。

此外，肺纤维化发生肺癌的机制可能与以下因素有关：①免疫监护缺乏；②肺组织结构紊乱，对致癌物质的清除能力减弱；③上皮细胞增生，恶变的可能性增加；④肺间质的氧化代谢功能紊乱，肺泡炎症细胞分泌蛋白酶和前列腺素，诱发和促进了癌症的发生[33-36]。南澳大利亚硬皮病登记处的632例SSC患者中，19例伴发肺癌，发病率为3%；此研究还发现，吸烟者占肺癌患者的90%，吸烟SSC患者的肺癌患病率是不吸烟SSC患者的7倍，并指出肺纤维化和抗硬皮病70抗体不增加肺癌的患病风险[37]。

综上所述，自身特异性抗体在一定意义上可成为早期发现SSC患者肺癌的指标，进一步对SSC患者进行靶向癌症筛查，提高检出率，以便进行早期治疗。而对肺纤维化是否增加肺癌风险尚有争议，但不排除地域差别，有待进一步的大样本数据分析。应建议SSC吸烟患者戒烟，并监测其是否患有肺癌，延长生存时间。

2.3RA伴发肺癌 RA是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性全身性自身免疫疾病，其基本病理改变为滑膜炎和血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。有文献报道，RA伴发恶性肿瘤的发病率升高，尤其是肺癌，可能与类风湿间质性肺病和免疫抑制治疗有关[38-40]。Wolfe和Michaud[41]报道，RA伴发肺癌的标准发病率为1.2(95%置信区间1.0～1.4)。Abásolo等[13]的研究认为，RA合并恶性肿瘤的标准发病率为1.23(95%置信区间0.78～1.85)，且其伴发肺癌发病率明显增加。目前，RA与肺癌间的具体分子发病机制仍不清楚，仍有待进一步的研究为临床医师的相关治疗提供充分依据。有研究报道，RA伴发肺癌患者中环加氧酶-2/血栓素A2通路的正反馈环在RA成纤维细胞样滑膜细胞中具有潜在功能，且环加氧酶-2/血栓素A2通路通过自动调节反馈回路在肺癌发展中发挥潜在作用，此机制部分描述了成纤维细胞样滑膜细胞发展为肺癌的分子基础[42]。England等[43]的研究发现，血清细胞因子和趋化因子与RA伴发肺癌明显相关，并通过免疫编辑过程导致肺癌发生(免疫编辑假说认为，免疫系统既能消除癌症，又能形成癌症的免疫原性)；在细胞水平上，细胞因子和趋化因子影响血管生成、凋亡、细胞增殖、生长和侵袭导致肺癌发生及恶化，因此，可根据白细胞介素-6、白细胞介素-1、γ干扰素和血管内皮生长因子预测肺癌的死亡率。Liu等[44]比较RA患者与非CTD患者的研究发现，与非CTD肺癌患者相比，RA伴发肺癌患者诊断明确时常常处于肺癌晚期，且以腺癌居多，其次是鳞状细胞癌和小细胞癌。因此，临床医师可根据患者血清特有的相关因子评估患者的治疗效果及预后，及时制定治疗方案，若RA患者出现难以解释的新出现的临床症状或既往症状加重时，应警惕肺癌的发生，及时完善相关检查，明确原因。

2.4SLE伴发肺癌 SLE是一种以自身抗体产生和免疫复合物沉积为病理特征的多系统损害的自身免疫疾病，可累及皮肤、心血管系统、肌肉骨骼、泌尿系统、呼吸系统以及神经系统。有研究显示，SLE伴发肺癌的发病率分别是普通人群的1.66倍、1.4倍和1.3倍[45-47]。Bin等[48]对23个中心9 547例国际SLE患者的队列研究显示，SLE伴发肺癌的发病率为0.31%，其中75%为女性，中位年龄为61岁(27～91岁)；腺癌为最常见的病理类型，占 26.7%，其次是小细胞肺癌和鳞状细胞癌，各占20%，大细胞癌及类癌各占3.34%，还有26.7%的不典型病理类型；且71%的肺癌患者为吸烟者，仅20%有免疫制剂的治疗史，表明吸烟可能是SLE伴发肺癌的环境促发因素。Bernatsky等[49]对14个SLE队列数据进行分析发现，49例伴发肺癌，59%处于基线最高的SLE疾病活动指数四分位数，40.8%为无肺癌对照者；84.2%SLE疾病活动指数四分位数的肺癌病例是基线吸烟者，表明吸烟是SLE伴发肺癌的重要危险因素。除与SLE具有某些相同的遗传背景和易感基因(4p15.1～15.3和6p21)外，慢性肺部炎症可能也是SLE伴发肺癌的重要原因[50]。Rosenberger等[51]采用Meta-gsa方法揭示了SLE中KEGG通路Hsa05322，并显示了与肺癌相关的基因及与肺癌的累积，表明某些交叉表型(Cp)与肺癌和SLE有关，其关联性较以往的推测更广泛；该研究还发现，KEGG通路驱动基因位于染色体6p21～22的主要组织相容性复合体内或周围，包括组蛋白簇Ⅰ以及由C2、C4a、c4b基因组成的两个区域，组蛋白簇Ⅰ包括组氨酸H4L、-1BN、-2BN、-H2AK、-H4K，其相关修饰与肺癌或SLE相关，有时与两者均相关，并在DNA修复、细胞周期或基因表达中与肺癌和(或)SLE相关；由C2、C4a、c4b基因组成的区域中，C2、C4a表达减少可导致SLE，C2、C4a或C4b在一定程度上参与了凋亡小体的清除，对控制炎症起重要作用，从而控制肺癌发展。由于6p21～22与apom/bag6/msh5区域广泛的连锁不平衡，目前尚无确定SLE伴发肺癌的潜在多重性的准确信息或证据，仍需进行深入的研究。Maier-Moore等[52]发现，白细胞介素-6与SLE的肺部表现显著相关。Kim等[53]的研究表明，抗白细胞介素-6靶向抗体Tocilizumab能有效诱导非小细胞肺癌系的凋亡。Rossi等[54]认为，Tocilizumab可能是治疗SLE的有效方法，并推测白细胞介素-6活性的增加可能是SLE活性和肺癌发生的共同机制。可见，SLE与肺癌具有某种共同的发病机制，可进一步对其共性进行研究，为临床治疗提供更丰富的依据。若临床出现SLE难以解释的呼吸系统症状，或患者病情急剧加重时，应全面完善检查，警惕肺癌及其他恶性肿瘤的可能，做到早发现、早诊断和早治疗。

2.5干燥综合征伴发肺癌 干燥综合征是一种侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具有淋巴细胞浸润和特异性自身抗体(抗SSA/SSB)的弥漫性结缔组织病，临床主要表现为干燥性角膜炎和口腔干燥症，还可累及其他多个器官而出现复杂的临床表现。有文献报道，干燥综合征伴发肺癌发病率为0.15%～1.79%[55-56]。Xu等[57]对1993年1月至2010年12月在北京协和医院就诊的2 096例干燥综合征患者的研究发现，肺癌发病率0.477%，最常见的病理类型为腺癌(9例，占90%)，其次是小细胞肺癌(1例，占10%)，且诊断干燥综合征至发现肺癌的平均时间为0.9～42年，平均发病年龄为48～76岁。目前，关于干燥综合征伴发肺癌的文献报道相对较少，但不能忽略干燥综合征的潜在危害，应密切关注临床肺部受累干燥综合征患者的肺部相关症状(如咳嗽、胸痛等)，并建议其每年随访胸部高分辨率CT，不仅可评估肺受累程度，还可用于肺癌筛查；对可疑影像学表现，必要时及时行活组织检查明确诊断；对无肺部受累干燥综合征患者，并不建议每年行胸部高分辨率CT或X线随访，但若出现任何新的呼吸系统症状，则应行胸部CT检查。

3 小 结

CTD是一组常见的自身免疫性疾病，可累及多脏器，主要病理改变为疏松结缔组织发生黏液性水肿、类纤维蛋白变性、小血管坏死和组织损伤。近年来，CTD伴发肺癌的发病率逐渐升高，大量吸烟、肺间质纤维化及未使用免疫抑制剂治疗可能是CTD伴发肺癌的危险因素。CTD伴发肺癌具体发病机制尚未十分清楚，但反复的上皮损伤、肺组织的破坏、修复、重塑，炎症失控及肺实质破坏、纤维化和肺气肿均可能增加CTD伴发肺癌的患病风险，故需时刻警惕患者发生肺癌的可能，充分与患者进行沟通，早期完善相关辅助检查，提高诊断率。对出现难以解释的症状和体征的患者，应全面仔细检查，科学分析检查结果，尽量减少误诊和漏诊。对于吸烟患者，应积极告诫，使其戒烟，降低患病风险。目前，关于CTD伴发肺癌的大型流行病学研究相对缺乏，需对CTD发病机制、危险因素及治疗的更多大样本数据的深入研究，从而为CTD伴发肺癌提供早期诊断及相关治疗依据，最终达到改善患者预后以及提高生存率的目的。