鼓室硬化的研究进展

邓智毅，王世飞

(1.遵义医科大学附属医院耳鼻咽喉科，贵州 遵义 563099;

2.遵义医科大学耳鼻咽喉科教研室，贵州 遵义 563099)

鼓室硬化(tympanosclerosis)是指中耳鼓室黏膜发生的结缔组织退行性变，主要病理变化为透明样变和钙化，常造成患者进行性的不可逆传导性听力损失。鼓室硬化可发生于鼓膜固有层和中耳鼓室周结缔组织的鼓室任何部位。其在慢性中耳炎中的发生率为3%～43%[1]。鼓室硬化的发病机制复杂，临床表现和影像学表现不典型，容易误诊漏诊，临床上存在诸多争议。本文对近五年来关于鼓室硬化的研究进展综述如下。

1 病因

鼓室硬化是中耳鼓室腔黏膜(包括鼓膜固有层)在炎症等各种原因刺激下出现的病理生理变化。光镜下主要表现为透明样变及钙磷沉积，电镜下表现为磷酸钙化合物及其周围缠绕的胶原纤维，其以鼓膜和听骨链为最主要发病部位，较少累及乳突[2]。除此之外，鼓岬部、上鼓室等处也是其可能的原发部位。鼓室硬化的主要原因为感染、机械损伤及自身免疫紊乱和医源性操作[3]。

1.1 感染因素 迁延不愈的慢性化脓性中耳炎是鼓室硬化形成的最主要因素，最新的《中耳炎临床分类和手术分型指南》将鼓室硬化明确归为中耳炎后遗症疾病类别[4]。动物实验也证明鼓膜内侵袭性细菌注射会导致迟发的鼓室硬化，有研究证明，骨桥蛋白与鼓室硬化的发生发展存在不可分割的联系[5]，跟随炎症因子趋化而来的巨噬细胞分泌的骨桥蛋白进入细胞间质，连接间质组织和羟基磷沉积物，是鼓室硬化形成过程的关键步骤[6]。转化生长因子β1与鼓室硬化被认为也有密切关系，转化生长因子β1既可以加速细胞间质的胶原集聚和纤维化，也能够上调金属蛋白酶(MMPs)，发挥其促进细胞外基质退行性变的作用[7]。

1.2 医源性因素 分泌性中耳炎鼓室置管是主要的医源性因素。有学者[5]分析认为，分泌性中耳炎患者鼓室长期处于缺氧环境，在行置管术后出现鼓膜内突发高氧环境，从而引发氧自由基损伤。也有学者[8]认为通气管与鼓膜的摩擦亦与之发生联系。国内有研究[9]发现中耳炎患者出现鼓室硬化的发生率为5.00%～30.00%，Pereira等[8]学者行系统评价鼓室置管后出现鼓室硬化的发病率为32.00%。最极端的数据为Jassar P等[10]研究者随访9年后得到的数据表明：50.00%的患者出现鼓室硬化。从这个数据看分泌性中耳炎患者好像难逃听力下降的悲观宿命。也有学者[8]通过豚鼠模型发现，通气管留置时间与发病率呈正相关。

1.3 其它因素 除了以上两种因素，机械损伤、自身免疫紊乱、高血钙和基因易感也参与到鼓室黏膜硬化的发展过程中[11]。

2 发生发展机制

鼓室硬化的发展过程，本质上是一种无菌性坏死。在各种因素刺激下，鼓室胶原纤维细胞变性、胶原纤维增生、细胞结构消失、灌注减少，最终形成密度一致、成分均匀的硬化病灶[12]。鼓室硬化与耳硬化症不同，两者在形成的机制上有显著差异。鼓室硬化病变范围大，深及黏膜下层。除了镫骨固定，镫骨周围也往往出现病灶，而耳硬化症一般仅引起中耳鼓室内镫骨的固定。

2.1 氧自由基 鼓室置管术后，鼓室内氧分压升高，鼓室内活性氧的生成加快，吞噬细胞超氧化物自由基生成增加[13]，出现后续病理生理变化。近来，也有研究者发现鼓室硬化患者鼓室内局部氧自由基增加的同时，相关抗氧化物质出现下调;同时，如果使用抗氧化剂，可以延缓鼓室硬化的病理生理进展[12]。

2.2 一氧化氮系统(NOS) 近年来的实验研究发现，诱导型NOS酶链反应的上调和内皮型NOS的解耦联，通过产生一氧化氮等代谢毒性物质，并通过核因子κB途径趋化炎症细胞分泌炎症介质，进而降低鼓膜及鼓室黏膜的抗氧化能力[12]。

2.3 骨保护素/核因子κB受体活化因子配体(OPG/RANKL) OPG/RANKL是骨、软骨发展分化的重要通路，其也参与血管、骨骼、免疫系统及肿瘤等诸多活动机制[14]。有研究者认为OPG/RANKL通路与胆脂瘤形成、耳硬化症发生和鼓室硬化发生发展关系密切[12]。实验证明：巨噬细胞激活是相关病理生理机制的开始，其可生长分化成破骨细胞，干预OPG/RANKL/RANK比例，开始启动骨重塑。在此期间各多种炎症因子炎症细胞共同作用，开始鼓室硬化的进程。

3 动物实验

鼓室硬化机制复杂，病因多样，影响因素不稳定，但是耳科医生探索鼓室硬化发生发展机制的研究从来没有停止。制备鼓室硬化动物模型方式主要有：鼓膜内注射细菌、鼓膜置管造口、咽鼓管封堵和负压等[5]，取得的研究结果也并不一致。

3.1 鼓膜切开置管法 鼓膜切开法模拟分泌性中耳炎鼓室置管术后的病理生理机制，鼓膜切开法制作的鼓室硬化模型术后满一周即可形成钙化斑[15]，模型与鼓室硬化典型的病理学改变贴合性好[16]，实验周期短，被认为操作方便、稳定性高[5]，但是也有学者提出不同意见，在李琰等[17]研究者的豚鼠模型中，钙化的出现需要3～6个月。

3.2 细菌注射法 细菌注射法主要通过急性侵袭性细菌诱发鼓室感染性炎症制备鼓室硬化模型，鼓室钙化形成需要约8周时间，此法实验周期久，成功率低，但是可以更详细地观察硬化形成过程，实验结果较稳定[5]。

3.3 药物治疗 鼓室硬化在动物实验中的药物治疗主要有维生素E和抗氧化剂[18]，研究者认为有可能是其抑制了高氧对鼓室黏膜组织的刺激，能减速鼓室黏膜硬化过程[18]，但是并不能抑制其发展[8]，动物实验研究表明钙离子拮抗剂能延缓鼓室硬化的发生，研究者分析有可能是通过阻断钙通道，干扰巨噬细胞的趋化和分泌，下调骨形成蛋白-2的表达来实现的[19]。也有研究者实验证明N硝基L精氨酸甲酯能够延缓鼓室硬化进程，学者推测有可能其本身是一氧化氮合酶的竞争性抑制剂，能够降低过氧硝酸盐形成来实现抗硬化功能[20]。辅酶Q10、维生素C、左旋肉碱、咖啡酸苯乙基酯、银杏叶提取物等也都有能够抑制鼓室硬化的报道[21]，但具体机制仍然不详。

4 临床特点

鼓室硬化患者多数有耳道长期反复流脓病史，干耳后伴有明显听力下降。在耳内镜下可以观察到鼓膜硬化患者鼓膜有钙化斑，鼓膜贴补术后听力改善不大，而全鼓室硬化型患者会出现鼓膜突出、灰白，暴露出来的锤骨柄明显，也有部分患者有骨导阈值上升现象，纯音测听报告提示为混合性聋[22]。但是大部分患者术后会有骨导的提高，研究者认为有可能是与听骨链相关手术改善了前庭窗的活动度有关系[22]。

5 影像学表现

颞骨是人体最复杂的结构之一，气房、骨质、软组织、黏液交织，因此鼓室硬化患者CT表现不典型，呈现出部分非特异性表现：鼓室鼓窦软组织影，听骨链毛糙、中断等。有学者指出：鼓室鼓窦软组织影出现率、听骨链毛糙、中断出现率、骨质破坏出现率与听骨链病变严重程度正相关[23]。也有学者的研究表明，CT对听骨链中断的诊断准确率并不高，研究者的数据中听骨链中断的漏诊率高达51.60%[23]，CT在听骨链重建术前评估中有重要价值。鼓室鼓窦的高密度钙化影是CT诊断鼓室硬化的高特异性的影响提示[24]，但是其敏感性低[25]。单纯性颞骨CT检查仍然存在一定局限性，因此，有学者提出来颞骨CT联合纯音测听对鼓室硬化进行诊断，研究者认为纯音测听可以很好地补充颞骨CT对于听骨链状况判断不足的劣势，临床数据显示两者联合有86.18%的准确率[25]。

6 治疗

鼓室硬化症的主要治疗方式是手术。近年来也有研究发现某些非手术治疗措施表现出积极的治疗效果，例如维生素E、抗氧化剂[26]、钙通道阻滞剂[19]及N硝基L精氨酸甲酯[20]等药物对鼓室硬化症有积极的疗效。鼓室硬化按照病变范围及严重程度分为4型[4]：Ⅰ型为硬化仅局限在鼓膜;Ⅱ型为锤骨和或砧骨固定，而镫骨活动正常;Ⅲ型为锤骨、砧骨活动，镫骨固定，或合并镫骨上结构缺如;Ⅳ型为全鼓室硬化，全听骨链硬化。主要的手术方式包括鼓室成型术、镫骨相关手术和振动声桥植入术。手术的指导思想是清除硬化灶和重建听骨链。综合国内外目前的数据，手术的综合有效率约60.00%，近年来，随着耳内镜技术在耳科的广泛应用，鼓室硬化手术治疗也出现了一些新的手术方式和新观点。

目前鼓室成形术在鼓室硬化中开展最为广泛。鼓室硬化患者虽有长期流脓病史，但是出现听力下降就诊时，大多已经干耳，多数患者对于术后听力有较高要求。虽然大多数鼓室硬化患者听骨链完整，但是大量临床数据表明，Ⅲ型鼓室成型较Ⅰ型鼓室成型的听力可以得到更长期稳定的提高，所以有研究者主张术中同期切除砧骨、锤骨头、听小骨植入的Ⅲ型鼓室成形术[27];研究者指出鼓室黏膜和听骨链韧带组成的皱襞在稳定患者长期有效听力方面有着重要作用，手术切除黏膜及所属硬化灶能够短期恢复听骨链活动度，但失去黏膜皱襞灌注的听骨链极易再发硬化固定，大量患者无法避免二次手术的命运[22]。张绍兴等[28]总结的关于鼓室硬化的手术方案有下面几个：①Ⅰ型单纯鼓膜硬化型，仅采用鼓膜修补术。不影响传导及手术操作的鼓膜硬化，可以不做处理。②Ⅱ型鼓室硬化(锤砧固定型)，适用于病变仅仅存在于上鼓室的患者，此类患者病变范围大，锤骨和砧骨周围存在大量硬化灶，听骨链往往失去活动能力，但镫骨完整且活动良好，可以行耳道入路上鼓室开放术。术中需要清理掉砧骨、锤骨头，清除硬化灶后再行鼓室成形术Ⅱ型，使用自体听骨或者部分听骨行听骨链重建。③Ⅲ型鼓室硬化(镫骨固定型)，硬化灶侵犯镫骨，并且镫骨失去活动能力，镫骨板上结构存在的病例，手术应该从清理镫骨和附近硬化灶开始。鼓室段面神经术中需仔细保护。硬化症清理完成后，如果镫骨还有活动的情况，则行鼓室成形术Ⅱ型及鼓膜修补手术。针对术后听觉功能未改善的患者，6个月后行第2次手术探查。当镫骨底板及周围病变彻底清除后，镫骨仍完全固定的病例，则采取如下分期：Ⅰ期修补鼓膜，6个月后Ⅱ期行镫骨底板开窗植入术;若镫骨板上结构不存在，则首先进行镫骨周围病灶清除;当硬化症清除后镫骨活动者，则采取鼓室成形术Ⅲ型及鼓膜修补手术，采用自体听骨或者全听骨于镫骨底板之上固定。当镫骨底板周围的病灶清理后仍完全固定者，则Ⅰ期修补鼓膜，6个月后Ⅱ期行镫骨底板开窗、镫骨底板打孔植入术或全听骨植入术。④Ⅳ型鼓室硬化：硬化灶累及整个鼓室，此类患者常伴随胆脂瘤或者鼓窦乳突受累。其主要手术方式则根据病变范围和程度决定具体乳突根治和鼓室成形手术。针对鼓室成型手术，有学者认为夹层法有更高的治愈率[29]，可以接近100%，报道中内置法的成功率在95%以下[30-31]。也有学者主张清理钙化斑同期行乳突根治术，此举有可能降低术后复发率[32]。

针对全鼓室硬化患者，应采用耳后入路手术，适当扩大骨性外耳道，探查鼓室、听骨，必要时探查并开放鼓室、乳突，累及后鼓室者，亦开放面隐窝及鼓室窦。有学者考虑到清理锤骨柄周硬化组织时常出现锤骨柄撕脱，对于维护鼓膜正常形态有不利影响，从这一角度，学者提出先清理锤骨柄再切除锤骨头的手术方式[22]。也有研究者指出[33]，镫骨肌腱的保留往往引发患者迟发听力下降，有可能是因为镫骨肌腱往往为鼓室硬化所受累，基于此，研究者主张术中不保留镫骨肌腱的手术方式。镫骨底板的固定往往是因为底板周围的环韧带病变引起，所以有研究者指出[22]，术中可以同期行镫骨撼动术来防止术后镫骨底板固定，但是该手术术后听力的提高仍不十分确定。针对镫骨固定的主要手术方式是镫骨底板打孔全听骨植入或者活塞式人工镫骨的手术方式[34]。王维安等[35]研究者认为且镫骨底板打孔优势明显，也有报道震动声桥植入术对于鼓室硬化亦有一定治疗作用[36]。

近年来，内镜技术发展迅速，在耳科手术中广泛应用，耳内镜清晰度高、广视野、多角度，展现出广阔的应用前景，很多耳科医生做了大量的相关工作。对于病变不累及乳突腔的患者，可以单纯行全内镜下鼓室探查硬化灶清理手术，常用的耳内镜包括常规0度镜和30度镜，刘婷等[29]总结全耳内镜下鼓室硬化手术方案如下：①Ⅰ型鼓室硬化：行单纯鼓室成形Ⅰ型手术。夹层法最为常用：耳内镜下肾上腺素盐水局部注射，直角圆刀在距鼓环5 mm处作右上象限(右侧耳)环形切口，钝性分离外耳道皮瓣直达鼓环，剔除鼓膜纤维层的钙化灶，探查听骨链形态及功能，取得耳屏软骨并清理部分周围软骨，移植软骨，使移植物展开并严密贴近纤维层穿孔位置，外耳道皮瓣覆盖移植物，填塞物填塞鼓膜前下角及外耳道。②鼓室硬化Ⅱ型：行耳内镜下鼓室探查+鼓室成形Ⅱ型。手术步骤：剥脱上皮层、纤维层，同上法暴露鼓环，右侧(左侧耳)解剖暴露鼓索神经，探查听骨链形态和活动度，解剖暴露砧镫关节，磨除上鼓室外侧壁部分骨质，解剖并清理上鼓室病变，移除听小骨，零度镜及角度镜交替探查清理后、上鼓室，部分听骨移植于镫骨颈，余手术步骤同上。③鼓室硬化Ⅲ型及Ⅳ型患者，镫骨结构存在，行耳内镜下鼓室探查加鼓室成形Ⅱ型;若镫骨底板存在且功能尚可，则行耳内镜下鼓室探查加鼓室成形Ⅲ型，需注意探查解剖镫骨周钙化灶，保护前庭窗;对于镫骨上结构缺如，镫骨底板功能良好的病例，则采用全听骨TORP重建听力。

耳内镜在鼓室硬化手术中有着传统显微镜不具备的优势：鼓室硬化的钙化斑常见位置有三个：①上鼓室与锤砧复合体;②残余鼓膜周围;③镫骨前庭窗周围[28]。这些解剖位置深在，在显微镜下的充分暴露需要较大的皮肤切口，需要清理、清除大量病灶前干扰视野之正常组织，耳内镜下手术存在天然优势。耳内镜能够深入颞骨相关腔隙，彻底地暴露术野。耳内镜下的手术径路更符合中耳颞骨正常解剖，对于年轻医生更容易上手。窄带成像也在耳内镜下的鼓室硬化手术中有着明显优势，钙化的组织在窄带成像下呈现出与正常组织不同的色调变化，能够帮助术者识别正常组织和钙化组织。窄带成像技术也能够帮助术者识别重要解剖结构，避免相关手术并发症的发生。鼓室窦、后鼓室、面神经后下方和颈静脉球下方的硬化灶即使在正常的显微镜下也难以暴露[37]，而这些部位在耳内镜下能够得到很好的暴露和妥善的处理，大大拓展了耳科医生对于复杂鼓室硬化的处理能力。当然，耳内镜下的鼓室硬化手术也有其天生不足，单手持械的操作需要耳科医师的适应，反复地擦拭镜头也有可能影响手术操作的连续性，耳内镜下的手术操作也难以形成立体视觉，稳定性有可能受影响。综上所述，不论采用以上哪种手术方式及药物治疗方法，提高鼓室硬化术后的长期听力都是不容易的，长期随访都能够发现明显的患者术后听力下降的现象，这也是亟待解决的问题。

随着基础研究的深入，耳鼻喉科医生对鼓室硬化的认识也更加全面，其诊疗技术也逐步提高。鼓室硬化的治疗也不再以手术治疗作为唯一治疗方法，非手术治疗方式的实践，颞骨影像学技术的进步，耳内镜技术的广泛应用，扩展了耳科医生对于患者病情的评估，扩大了治疗手段的选择范围，在保证安全有效的前提下，实现了微创。但是我们仍面临很多问题，长期稳定改善患者听力仍然不能实现，耳科医生从来没有停止对于鼓室硬化的研究，而这些研究也必将造福相关患者。