Tollip蛋白在免疫相关性疾病的研究进展

高子然，蓝常贡

(1.右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000;

2.右江民族医学院附属医院脊柱骨病外科，广西 百色 533000)

Toll作用蛋白(Toll-interacting protein，Tollip)是一种接头蛋白，最早由Burns K等发现[1]，是由274个氨基酸构成，包含三个区的小蛋白质，三个区分别为C2区、C末端CUE、N末端TBD区。中心区域含有的C2结构域的主要功能是将Tollip运送到特定的细胞核内涵体，C末端含有的CUE在泛素化蛋白的相互作用中起重要作用，而在N末端含有一个Tom1结合结构域(TBD)，它参与Tom1的相互作用(Tom1是一种能结合泛素化的蛋白质)[2]。Tollip参与Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)信号通路的免疫反应[3]，而TLRs在人体先天免疫系统中能起到关键的作用，是一种I型跨膜蛋白[4]，其胞质区有与IL-1受体相似的结构域，被称为Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1 recetor homologousregion，TIR)[5]。TLRs的主要作用表达于巨噬细胞和其他白细胞，属于模式识别受体分子(PRRs)，通过对炎症因子的识别激活细胞内的信号通路，从而可激活病原体相关分子模式(PAMPs)与损伤相关分子模式(DAMPs)做出相应的反应[6]，其两条经典的转导通路My D 88依赖性途径和My D 88非依赖性途径是激活NF-κB的方式[7]。Tollip可通过下调相关My D 88依赖性的TLRs信号通路转导从而抑制细胞活化和炎症反应，使NF-κB的转录活性降低，继而达到抑制炎症的作用，其在炎症反应的负调节作用中起着重要作用[8]。虽然对于Tollip与免疫相关性疾病的研究仍处在起始阶段，但已经获得一定的成果。因此，本文就近些年在免疫相关性疾病中Tollip的研究进展作一综述。

1 结肠炎

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因不明的消化系统中的免疫相关性疾病，有易反复的特点，其病变部位好发于结肠和直肠黏膜，在临床上主要表现为腹痛、腹泻及腹胀等症状[9]。UC的发病原因主要与环境因素、自身遗传易感性和免疫紊乱有关，但目前具体机制原因尚未明确[10]。有文献研究显示[11]，在UC患者中Tollip蛋白分子可呈现出异常表达状态，在体内其可抑制下降脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激转导的白细胞介素-1受体相关激酶(IL-1 receptor associated kinase，IRAK)磷酸化的激活，降低NF-k B的转录活性从而抑制炎症产生。有研究人员通过三硝基苯磺酸(trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)诱导的大鼠构建溃疡性结肠炎模型，TNBS组与正常组相比，在有炎症的结肠中My D 88、TLR 4和NF-κBp65表达的蛋白量明显升高，而在接受芍药内酯苷(albiflorin，AF)组的TNBS大鼠中可检测出MyD 88、TLR 4和NF-κBp 65表达蛋白量显著下降，结果显示通过上调其负调控因子Tollip抑制TLR 4信号通路产生的炎症从而减轻UC的症状[12]。这与徐宁等[13]的研究结果虽不一致，但表明对单个核细胞而言，在炎症因子LPS的刺激下，而负调节Tollip会在单个核细胞表达释放上调，可能是对结肠局部炎症避免其过度反应的一种机制。总而言之，Tollip与UC的发生发展有相关性。因此，随着UC的发病机制与Tollip研究的深入，UC的预防、诊疗及预后判断的工作进展会进入一个新阶段。

2 慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎(CHB)是一种威胁到全世界公众健康的疾病，约有2.57亿人感染乙肝[14]，且其早期的临床症状表现不明显，现治疗上抗病毒是治疗乙型肝炎的传统方法，但不能防止乙肝向肝癌进展，需寻找新的治疗方法[15]。有学者在通过构建重组质粒p CMVHA-Tollip探究了Tollip转染人肝癌细胞系Hep G 2215细胞，其结果显示Tollip会对乙肝病毒的复制及分泌情况有抑制作用，从而缓解其发生、发展，其机制可能与其调节Toll样信号传导通路中NF-κB蛋白的表达有关[16]。因而认为，Tollip可能在乙肝的治疗上发挥重要作用。

3 骨关节结核

骨关节结核是主要的肺外结核，其中脊柱结核约占骨关节结核总数的40.00%[17]，可见于各年龄段，以儿童和青少年多见，常见的并发症有冷脓肿、脊柱畸形和瘫痪等。目前脊柱结核治疗方法是术前规范的抗结核治疗加手术治疗，但术后结核复发及耐药仍是脊柱结核病防治的重大难题[18-19]。有资料显示在感染结核病的患者中TLR 4及Tollip可呈现出异常状态，在其相应的基因多态性作用下可进行调节把控[20]。因此，Tollip、TLR 4可认为与结核病的发生、发展有关，还发现Tollip的rs5743899基因与结核病的易感性有关[21-22]。目前Tollip在骨关节结核作用方面研究相对较少，仍需深入研究Tollip与骨结核的关系，为骨结核的预防、诊疗及预后判断提供有效的帮助。

4 心肌肥厚

心肌肥厚最初是一种对心脏应激的适应性反应，但其潜在的分子作用机制、心脏表达类型及预后方面有很大的不同。心肌肥厚一般分为生理型和病理型。生理上的肥大可维持心脏功能，而病理上的肥大则伴随着不良的心血管事件，包括心力衰竭、心律失常和死亡[23]。目前心肌肥厚的分子机制仍然不是十分明确[24]，所以有必要进一步探索。学者蒋小莉[25]通过构建WT小鼠(wild type)和KO小鼠(tollip knock out)心肌肥厚模型，得出心肌肥厚与MAPK通路激活有关的结论，但是Tollip对心肌肥厚的影响与MAPK通路无关，也说明了抑制AKT-GSK3β信号通路的激活(磷酸化减少)可减轻压力负荷诱导模型小鼠的心肌肥厚及心肌纤维化，进而说明心功能改善与AKT、Tollip作用有关。这也说明了Tollip不仅与TLR通路密切相关，同时也与AKT通路密切相关。本实验说明Tollip能够在一定程度上减弱压力作用负荷诱导模型小鼠的心肌肥厚，从而可改善心功能及调节心肌纤维化[25]。也有另外实验得出同样结论，通过构建α-MHC-Tollip转染小鼠，Tollip-TG小鼠模型与NTG小鼠模型相比，TG小鼠显示心脏肥大显著减弱[26]。那么，Tollip在人体中是否有着类似的作用，需要进一步的探索。

5 帕金森病

帕金森病(PD)主要是因中脑黑质区多巴胺能神经元进行性丢失而诱发的中枢神经系统退行性疾病，其总发生频率仅低于阿尔茨海默病，在目前阶段PD的发病机制仍未明了[27]。有研究发现[28]在致密部黑质的多巴胺能神经元中特有的高密度Tollip，便提出Tollip有关的神经炎症是否与帕金森病的发病机制有关，通过Tollip WT模型小鼠与KO模型小鼠的分组，探索研究了缺乏Tollip基因对小鼠黑质致密部中LPS攻击的炎症反应影响，发现Tollip基因缺失并不影响基础炎症细胞因子模式，但Tollip KO小鼠的NF-κB活性及诱导型一氧化氮合酶高于Tollip WT小鼠，从而产生了更多的过氧亚硝酸根，增强了强氧化性且生产更多的胶质细胞。该实验证明Tollip可调节LPS介导的诱导型一氧化氮合酶量，从而影响炎症产生的易感性增多。在帕金森病的发病机制中，脑炎被认为对其有明确的影响作用，Tollip蛋白很可能是帕金森病的潜在医治靶点，其可通过减少神经炎症而产生神经保护作用[28]。还有文献[29]研究证明PTEN诱导的假定激酶1可抑制Tollip与白细胞介素1受体相关激酶的结合程度，从而促进IL-1β诱导的下游信号传导，影响炎症的产生从而参与帕金森病的发生。

6 小结与展望

综上所述，Tollip在相关免疫疾病或其他疾病中的作用研究不多，虽已取得了相应的成果，但都没有形成统一定论，部分疾病的研究中难以得出较为一致的结果，其原因可能是疾病的发生与发展是动态变化过程，受多方面因素影响，比如遗传、环境因素及两者的交叉作用。因此，为了获得较为科学且全面的研究结果，研究者在研究过程中，除了需要多民族、多地域、多中心及大样本的联合研究外，还应该综合考虑遗传与环境的交叉作用。相信在不久的将来随着Tollip与免疫疾病相关的探索不断地深入，疾病的预防、诊疗及判断预后会进入一个新阶段。在后续的研究中，我们需要引入新的技术手段，联合免疫学、生物学、生理学与病理学多学科交叉继续探索。