脑电双频指数指导丙泊酚闭环输注的研究进展

李俊杰，刘志恒

(深圳大学第一附属医院麻醉科，深圳 518000)

在20世纪50年代，BICKFORD[1]尝试应用脑电图指导挥发性麻醉药物的闭环控制输注。此后闭环控制输注陆续应用在血管活性药[2]、肌肉松弛药[3-4]等方面。随着脑电监测技术的进步和新型麻醉药物的出现，特别是脑电双频指数(bispectral index，BIS)和静脉麻醉药物——丙泊酚在临床广泛使用，使得麻醉科研工作者希望能够探索更合理地输注麻醉药物方法，笔者拟就该方面的最新研究进展进行综述。

1 丙泊酚输注技术的发展过程

丙泊酚是目前最常使用的静脉麻醉药物，经过20余年的发展，丙泊酚的输注已由最初的匀速发展到靶控输注(target controlled infusion，TCI)[5]。TCI是通过预先设定丙泊酚目标效应室浓度，由控制器按照内嵌的程序控制输注速度，维持丙泊酚处于目标浓度范围，并以此间接判断麻醉深度[6]。由于药物代谢的个体差异，丙泊酚目标效应室的浓度与实际的血药浓度之间存在偏差，且偏差会贯穿整个使用过程。因此临床为能更好地使用丙泊酚，迫切需要一个监测指标能够精确、迅速地反馈麻醉深度，指导丙泊酚个体化输注，目前常用的是基于脑电图监测分析技术而发展的一系列指标，包括：BIS、麻醉/脑电意识监测系统(narcotrend，NT)、脑状态指数(cerebral state index，CSI)、听觉诱发电位(somatosensory evoked potentials，SEP)和熵指数等。研究表明BIS与丙泊酚存在紧密的关联，能够较为准确地反映镇静深度[7-10]，BIS值可用于实时调节丙泊酚的输注速度，维持适宜的镇静深度。

既往通常由麻醉医生根据BIS值、血流动力学和体动反应等临床表现，对丙泊酚靶浓度进行调整，维持合适的麻醉深度。这种给药模式也可看成一种闭环输注系统，麻醉医生充当着控制器的角色，但是，面对着复杂多变的病情，麻醉医生不可能随时专注于丙泊酚输注[11-12]，加之药物代谢的个体差异、医师对麻醉深度的判断缺乏统一标准及疲倦等各种因素的影响，导致丙泊酚输注速度无法及时调节而出现麻醉过深或麻醉过浅的情况。因此临床迫切需要能够自动反馈调节丙泊酚输注速度的系统，相对于麻醉医生而言，一个合适的反馈控制器则可以更频繁、更专注、更准确地调节药物输注，使麻醉更加个体化、实时化。

2 BIS指导丙泊酚闭环输注系统的研究进展

最早致力于BIS指导丙泊酚闭环输注的研究者是ABSALOM等[13]，他们用比例-积分-微分(proportional-integral-derivative，PID)控制器优化调整丙泊酚目标效应室浓度。在麻醉诱导阶段所有患者设置统一的目标效应室浓度，麻醉维持阶段转用闭环靶控输注系统控制。这样可以避免偏差过大引起的剧烈振荡，减少误差的产生。经过10余年的发展，丙泊酚的闭环输注应用领域得到了拓展，调控的方式也不断改变，并且实现与镇痛、肌松药物联合输注。

研究表明，相对于开环靶控输注，闭环靶控输注，BIS变化幅度平缓[14-17]，BIS维持在40～60的时间较长[14-15，17]，使用的丙泊酚剂量较少[14，16]，拔管时间较短[14]。且在老年人的研究中发现，闭环组患者术后认知功能评分高于开环组，原因可能是在麻醉维持期BIS维持在40～60的时间较长，麻醉过深、过浅和爆发抑制指数发生的情况较少，对认知功能损害较小[14]。闭环靶控输注系统可对丙泊酚的输注速度做出频繁的调整，这是开环调控难以达到的，在维持稳定麻醉深度的同时，可以让麻醉医生把更多的精力用于其他临床工作[17]。

由于丙泊酚的肝肾清除率受心排血量的影响大，行心脏手术的患者与健康志愿者的药动学有所区别，应用TCI维持麻醉时，容易导致麻醉过深或者麻醉过浅的情况出现[18]。MAHAJAN等[19]将血压、心率这两个反馈指标加入其开发的闭环麻醉输注系统(Closed Loop Anaesthesia Delivery System)，在使用前除了需要输入患者的年龄、性别、身高和体质量外，还需要输入患者的状态，如低危(ASA I-III)，高危(ASA III-IV 及NYHA II-III)或超高危(ASA IV-V 及NYHA Ⅲ-Ⅳ)；并可以根据患者的状态对CLADS设置最大输注速度。当MAP和HR降低基础值的25%时，机器会停止运作，等待生命体征平稳持续10 s后再次运行，既可维持稳定的麻醉深度，也可避免血流动力学的剧烈波动。CLADS在行心脏直视手术患者中应用时发现，闭环组的BIS更加稳定，丙泊酚的使用剂量更少，且均未发生术中知晓[19-20]。

由于儿童肝肾功能及其他脏器发育尚未成熟，体液比例也异于成人，丙泊酚的药物代谢也异于成人，成年患者中应用得到的结论并不能直接应用于儿童。结合儿童中央室较成人相对较大及清除率较快的特点，ABSALOM等[21]在成人靶控模型的基础上，对中央室(v1)及清除率(k10)的算法做出了调整，制造出适合儿童的丙泊酚靶控输注模型——Paedfusor模型。胡璟等[22]将基于Paedfusor模型的丙泊酚闭环靶控输注麻醉应用于学龄前及学龄患儿体表手术中发现，相对于开环组，闭环组BIS的波动幅度更小，适宜麻醉深度时间占比升高。与学龄前患儿闭环组相比，学龄患儿闭环组丙泊酚使用量和BIS的波动幅度较低，适宜麻醉深度时间占比增高。由此可见，丙泊酚闭环靶控输注麻醉能安全有效地应用于学龄前及学龄患儿，且用于学龄患儿的效果优于学龄前患儿。BISWAS等[23]在CLADS中增设儿童模式，将其应用于择期行体外循环心脏手术的研究对象中发现，该模式可安全应用于行此类高风险手术的患儿。当然，丙泊酚闭环靶控输注在患儿中的安全性需要更多相关的研究加以论证。

3 基于BIS指导丙泊酚闭环输注的多模式麻醉输注系统

在麻醉中应用闭环控制输注系统，可以自动维持适宜的药物输注，如BIS指导丙泊酚闭环输注，四个成串刺激(train-of-four，TOF)指导罗库溴铵的闭环输注等[4]。如果能够获得精确反映麻醉状态下的镇痛指数，那么闭环控制系统可通过频繁地对镇痛指数进行抽样，并自动调整镇痛药物输注速度，稳定的镇痛深度是有可能实现的。镇静、镇痛、肌松药物的闭环输注，其意义不仅是减少麻醉医生在药物输注中的工作负担，还可优化麻醉药物的输注，实现个体化、实时化。

3.1BIS指导丙泊酚和瑞芬太尼联合闭环输注系统 目前关于镇痛药物闭环输注的研究尚少，但有研究表明，镇静药与镇痛药有一定的协同作用，BIS可因镇痛不足而产生变化。LIU等[24]开发的一种新型的PID控制器，可以在BIS下指导实现对丙泊酚和瑞芬太尼联合闭环输注用于全麻诱导和维持。此控制器根据BIS偏差的大小选择调整丙泊酚或者瑞芬太尼；当BIS偏差≤1时，维持原来的输注速度。当BIS偏差在2～3时，调整瑞芬太尼的效应室靶浓度；当BIS偏差≥4，同时调整瑞芬太尼与丙泊酚的效应室靶浓度。此项研究是一项多中心随机单盲试验，其中闭环组有83例，开环组83例。结果表明，闭环组诱导期显著短于开环组；在维持阶段，与开环组比较闭环组的BIS维持在40～60的时间显著较长，麻醉过深、麻醉过浅和爆发性抑制指数发生的情况更少，术后拔管的平均时间更短。而且两组对肌肉松弛药、血管活性药物的需要量，术中液体的输注量及术后镇痛药物的使用量均相似，均无术中知晓发生。另一项超重患者应用闭环靶控输注的研究结果显示，与正常体质量患者比较，丙泊酚的使用剂量无差异，瑞芬太尼则显著减少，两组均能维持良好的麻醉深度[25]。由于Minto模型计算瑞芬太尼输注速度时使用的是去脂体质量，当换算成去脂体质量比较瑞芬太尼的用药剂量时，两组用量差异无统计学意义。然而这个PID控制器应用于支气管检查术中，与开环组相比，并没有优势[26]。作者认为造成这样的结果可能是由于检查的时间相对较短，仅为普通手术的1/4，闭环靶控的优势未能体现。在减少麻醉医生的工作量上，BIS指导丙泊酚与瑞芬太尼双闭环靶控输注麻醉有显著优势，表现在麻醉医生观察控制器或BIS监护仪的次数以及手动调控的次数显著减少[12]。

研究显示，相对于BIS、心率、血压等指标，心率变异率对疼痛刺激更加敏感[27]，但LIU等[25]认为手术过程中，干扰心率因素很多，如血管活性药物的使用、心律失常、心力衰竭，腹腔镜手术气腹的影响等，都会对镇痛药物的输注造成影响，因此使用BIS反应疼痛刺激更为恰当，而影响BIS的因素，如电刀的使用、电极片的脱落等，会影响药物输注系统的准确性，因此闭环输注系统的发展在未能引进抗干扰能力强的监测指标时，麻醉医生在药物输注中的角色并不能完全脱离。

3.2BIS指导丙泊酚联合镇痛肌松药物全自动化麻醉系统 HEMMERLING等[28]研发了世界首例全自动化的麻醉输注系统McSleepy。该系统可同时控制镇静、镇痛、肌松三种药物的输注，并可应用于麻醉诱导、麻醉维持和麻醉复苏三个阶段。其中使用BIS值指导丙泊酚的输注，痛觉缺失分数表(analgoscore)指导镇痛药物使用，TOF指导肌松药物使用。目前，在麻醉状态下仍然缺乏疼痛的量化指标，HEMMERLING等[29]通过整合心率和血压来评估疼痛刺激的水平，如心率和血压升高的时候，痛觉缺失分数表增大，反之则减小。痛觉缺失分数表的范围是-9(镇痛过度)～+9(镇痛不足)，当数值处于-3～+3时，表示镇痛充分；-6～-3和+3～+6表示镇痛良好；-9～-6和6～9表示镇痛不足或镇痛过度。当心率增快，血压不变时，表示容量不足导致的低血压；心率下降，血压不变时，则定义为迷走神经反射。出现这两种情况的时候，瑞芬太尼以0.01 μg·kg-1·min-1的速度输注。其他情况根据痛觉缺失分数表调整瑞芬太尼的输注速度，即痛觉缺失分数表≤-2时，瑞芬太尼停止输注；在-1～+1时，维持原来输注速度；≥2时，在原基础上以10%的比例逐级增加输注速度。以提高McSleepy对血压、心率变化的抗干扰能力。在研究应用过程中，相对开环调控而言，McSleepy能够维持更加稳定的镇静深度和镇痛深度[28]，并可应用于复杂的心脏外科手术[30]。

如上所述，闭环靶控输注系统能连续地对反馈信号进行评估，并能及时调整药物输注速率，在维持稳定的麻醉深度上展现出巨大优势。与此同时，能让麻醉医生有更多的时间去执行更高级的临床任务与决策，优化临床工作，提高患者的安全性。

4 结束语

目前丙泊酚的闭环输注仅以BIS或听觉诱发电位等单一指标为反馈信息，但实际上麻醉医生并不是根据这单一信息作出临床决策，而是综合手术的进程、患者的生命体征等全面评估后才进行决策。因此在设计控制算法时，应尽可能综合运用各种指标，避免单指标受到影响后对系统做出错误的反馈。同时，系统设备等组件的安全性与稳定性也应不断论证，减少麻醉过程中的变异性，确保患者的安全。这些都有赖于麻醉医生与工程师之间更为密切的合作。相信不久的将来，完全自动化的闭环输注系统将在日常麻醉实践中得到广泛应用。