我国雾化吸入疗法的临床应用现状及用药误区

汤莹，杜光

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

雾化吸入疗法是呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，与口服和注射给药等方式相比，具有起效快、药物用量少、安全性高等优势。近年来，雾化吸入疗法在临床使用药物的种类和治疗疾病适应证范围等方面都有一定发展。

1 雾化吸入给药原理及特点

1.1雾化吸入给药优点 ①雾化药物能够直达患处，为局部用药，可完全或部分代替全身给药，大大降低全身给药带来的潜在不良反应。②雾化产生的药物雾滴能够清洁和湿化呼吸道分泌物。③对具有不同症状的慢性呼吸道疾病患者，可根据病情选用不同类型雾化吸入药物联合给药，制定个性化给药方案[1]。

1.2雾化吸入给药缺点 ①雾化吸入疗法主要适用于气道疾病，如支气管哮喘、急慢性支气管炎及毛细支气管炎，多为辅助治疗手段，对肺实质病变疗效较差，临床应用具有一定局限性。②有些药物可刺激呼吸道，引发支气管痉挛、急性肺水肿、气道高反应性及过敏性休克等不良反应。例如雾化吸入异丙托溴铵用量不当会造成心慌、手抖、肌肉颤动等β2受体激动剂的不良反应。③要选用专用雾化器，若操作不当或雾化药物过量，会导致肺泡内水分潴留，引发急性肺水肿，加重病情。

2 雾化吸入给药装置

临床上使用的雾化器大致可以分为3类：喷射雾化器(jet nebulizers)、超声雾化器(ultrasonic atomizers)，振动筛孔雾化器(mesh nebulizers)。其中喷射雾化器根据驱动原理不同，可以分为空气压缩雾化器和氧气驱动雾化器[2]。

2.1喷射雾化器 喷射雾化器是目前临床上使用范围最广的雾化器类别。能使产生的药物雾滴颗粒超细，可达到直径<10 μm，具有雾滴粒径小、雾化速度适中、操作简便、患者依从性好等特性。在下呼吸系统疾病治疗中使用较好。对于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者来说，氧气驱动雾化器较空气压缩驱动雾化器更有优势[3]。由于喷射雾化器残留体积大，不适合雾化纳米混悬液[4]。

2.2超声雾化器 超声雾化器是临床早期使用较多的雾化器类型，具有加热作用，破坏药物成分，不适合热敏成分；产生的气雾含水量多，有效药物颗粒浓度低，不适合混悬液药物；产生的雾滴较大，大部分药液沉积在口腔和喉部，不适合下呼吸道疾病治疗；药物剂量不宜控制，不适合儿童。由于上述缺点，近年来超声雾化器使用呈下滑趋势。与喷射雾化器相比，超声雾化器释雾量较高，可用于雾化吸入激发等需要大释雾量的治疗。

2.3振动筛孔雾化器 振动筛孔雾化器的特点是雾化效率高，所产生的雾滴大小均匀可控，能够有效到达下呼吸道发挥效用，与超声雾化相比，减少了超声产热对药物的影响；储药罐独立位于呼吸道上方，降低了雾化装置被污染的可能性；并且在雾化中可以随时添加药物。缺点是成本较高，可供选择的设备种类较少且筛孔容易堵塞，因而临床使用率不高。振动筛孔雾化器适用于雾化纳米粒子混悬液及稳定性较差的药物成分[4]。

影响雾化器效能的主要指标包括：①药物有效的雾化颗粒直径(0.5～10.0 μm)。②单位时间释雾量。释雾量代表在相等的时间内吸入的药物的剂量。释雾量大，能有效发挥治疗作用，但短时间的大量吸入雾化药液也可能引发不良反应，需要综合评估。

除以上3种常用雾化器外，近年来还出现了Prodose AAD、I-neb AAD、HaloLlite、Respimat、Mystic等新型雾化器。新型雾化器展现出部件简化、精确定量和智能化的优点[5]。因此，应该根据患者的年龄、疾病状态、呼吸形式以及药物理化性质等因素综合考虑选择不同的雾化装置。

3 临床常用的雾化吸入药物

3.1吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS) ICS是当前治疗哮喘最有效的抗炎药物，是哮喘急性发作和长期控制的一线药物，在治疗感染后咳嗽也报道具有良好的临床疗效[6]。代表药物包括丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate，BDP)、布地奈德(budesonide，BUD)、丙酸氟替卡松以及环索奈德等，其中仅BUD和BDP于我国上市。

BDP是人工合成的第1代ICS，由于BDP活化所需要的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房、大脑及血浆等部位都有表达，因此会造成与治疗效果无关的全身性不良反应[7]。

BUD是第2代不含卤素的ICS，较第1代具有更强的气道选择性，且全身消除速率快，因此降低了全身作用风险；BUD混悬液药物颗粒小，平均直径为2.0～3.0 μm，可以最大限度地增加药物表面积，提高雾化效能；BUD在治疗哮喘急性发作中可替代或部分替代全身糖皮质激素的使用，对全身使用糖皮质激素有禁忌证的患者来说大大降低不良反应发生率。BUD是目前美国食品药品管理局(FDA)唯一批准妊娠安全分级B类糖皮质激素，也是FDA唯一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素。因此，BUD是临床上使用最普遍的ICS药物。

临床中ICS可以联合使用具有协同作用的药物。联合吸入ICS和β2受体激动剂可以起到抗炎和解痉双重功效，能有效控制哮喘急性发作、婴幼儿喘息等疾病[8]。

3.2支气管舒张剂 对于哮喘患者而言，支气管扩张剂能够起到长期预防和有效缓解症状的功效。支气管舒张剂按照作用机制可分为β2受体激动剂与胆碱能受体拮抗剂。

3.2.1β2受体激动剂 β2受体激动剂是临床上最为常用的支气管舒张剂，分为短效β2受体激动剂(short-acting beta 2 receptor agonists，SABA)和长效β2受体激动剂(long-acting beta 2 receptor agonists，LABA)，其中SABA更为常用。特布他林和沙丁胺醇是SABA的代表药物，具有起效迅速、维持时间短的特性，为哮喘急性发作时的首选药物[9]。

3.2.2胆碱受体拮抗剂 胆碱受体拮抗剂分为短效胆碱受体拮抗剂(short-acting muscarinic antagonist，SAMA)和长效胆碱受体拮抗剂(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)，区别在于起效时间和维持时间的差异。临床上SAMA(代表药物为异丙托溴铵)使用更为普遍，其舒张支气管作用比β2受体激动剂弱，起效慢(出现峰值时间为30～60 min)常作为辅助药物与SABA联用。支气管舒张剂SAMA与SABA相互具有协同作用，联合使用能够更为显著舒张气道平滑肌[10]。

有资料显示，SABA 和 SAMA 联合使用能够改善重度哮喘急性发作患者的肺功能，有效降低其住院率[11]。

3.2.3混合制剂 临床上有吸入用复方异丙托溴铵溶液，其规格为2.5 mL溶液内含有异丙托溴铵0.5 mg以及硫酸沙丁胺醇3.0 mg。复方异丙托溴铵溶液不能与其他药品混合在同一雾化器中使用。

雾化吸入疗法在重症患者中使用频率较高，一项涉及在611个中心、70个国家重症监护室(ICU)工作的医生的调查问卷结果显示：有95%的ICU患者进行雾化治疗，而且在患者使用的药品中，支气管扩张药物位居前列，其中异丙托溴铵使用频率为86%，沙丁胺醇使用频率为80%[12]。

3.3黏液溶解剂 此类药物可以调节呼吸道上皮浆液与黏液分泌，使痰易于咳出。但都具有一定刺激性，雾化时药液浓度不宜过高。代表药物包括盐酸氨溴索和吸入用乙酰半胱氨酸溶液等。

3.3.1盐酸氨溴索 盐酸氨溴索具有多种药理作用，包括降低痰液黏稠度，增加肺泡表面活性物质分泌并增强支气管纤毛运动，促进痰液排出，以及镇咳等多方面功效。国外已有吸入用盐酸氨溴索溶液供雾化使用，而我国临床上雾化治疗普遍使用盐酸氨溴索静脉制剂。尽管有些研究者认为氨溴索雾化吸入具有较好疗效[13]，但是雾化吸入所致不良反应报道也较多[14]。盐酸氨溴索注射液中具有酚、亚硝酸盐等防腐剂，气道吸入后会引发哮喘发作；无法达到雾化颗粒粒径要求；无法通过呼吸道排出；易沉积于肺部，增加肺部感染几率。因此不推荐盐酸氨溴索注射液作为雾化剂使用。

2019年7月，5.2类新药吸入用盐酸氨溴索溶液的上市申请(JXHS1700033)获得国家药品监督管理局批准上市，成为国内第一个吸入剂型的氨溴索产品，这一产品的获批为氨溴索的雾化使用提供了更为安全的剂型。

3.3.2N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸可降低痰的粘滞性并使其液化易于排出，国内已有吸入用乙酰半胱氨酸溶液上市。在儿童重症塑型性支气管炎中尽早行乙酰半胱氨酸雾化及局部用药联合纤支镜治疗安全有效，复发率低[15]。曲东等[16]研究了雾化吸入N-乙酰半胱氨酸对气管导管生物被膜内病原学及呼吸机相关肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的影响，研究结果显示，随着机械通气时间延长，气管导管内生物被膜结构日趋复杂，VAP发生率逐渐增高，雾化吸入N-乙酰半胱氨酸可以抑制生物被膜形成，减少VAP发生。

4 争议性的雾化吸入药物及用药误区

4.1α-糜蛋白酶 目前α-糜蛋白无雾化专用剂型，注射用α-糜蛋白吸入可引起过敏性休克；α-糜蛋白酶视网膜毒性较强，雾化时可能对眼睛造成损伤；对肺组织有损伤，吸入气道可使炎症加重。因此不推荐雾化使用[9]。

4.2地塞米松 该药为一种人工合成的水溶性糖皮质激素，无雾化剂型，进入人体后需要在肝脏代谢才能起效，脂溶性低，水溶性高，与气道黏膜组织结合少，肺内沉积率低，与糖皮质激素受体亲和性低，气道内滞留时间不充分，较难通过吸入发挥局部抗炎作用。地塞米松雾化时产生的雾滴较大，达不到直径5 μm有效颗粒要求，药物只能到达大气道，无法进入肺泡等深层部位，影响疗效[17]。

注射用地塞米松在安全性和有效性上都不具备雾化使用条件。

4.3抗菌药物 抗菌药物作为雾化剂型治疗始于20世纪40年代。临床上报道用于雾化吸入治疗的抗菌药物主要有庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、氨曲南、多粘菌素、两性霉素等。美国感染性疾病学会与美国胸科学会联合制定2016版医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)及VAP成年患者临床实践指南中指出，对于单一静脉输注抗菌药物无效的患者，辅以雾化吸入可能是最后的治疗手段。在细菌耐药性日益严重的今天，抗菌药物雾化吸入在临床中应用会日益频繁。然而，市场上缺乏专供雾化吸入的药物专用剂型，很大程度上限制了抗菌药物雾化给药方式的应用和发展。国外已上市的吸入型抗菌药物有多粘菌素E甲磺酸钠注射液[18][商品名Colomycin，2012获欧洲药品管理局(EMA)批准]、妥布霉素雾化吸入溶液(商品名TRBI，1997年美国FDA批准)、妥布霉素干粉吸入剂[19](商品名TOBI Podhaler，2013年获FDA批准)，以及氨曲南吸入溶液[20](商品名Cayston，2010年获FDA批准)。这些获批药物主要用于治疗铜绿假单胞菌感染引起的肺囊性纤维化，并没有批准治疗 HAP/VAP 的相关适应证。因此，抗菌药物雾化吸入治疗 HAP/VAP目前仍属超说明书用药。

由于我国目前还没有批准用于雾化吸入治疗手段的抗菌药物制剂上市，所以临床上仍然惯用注射剂替代雾化剂型使用。《雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)》不推荐将静脉抗菌药物制剂用于雾化吸入[9]。例如，我国临床应用较多的庆大霉素，常见于雾化治疗急性支气管炎、呼吸道感染等疾病。庆大霉素雾化吸入治疗有一定局限性：①氨基糖苷类为碱性抗生素，在浓痰的酸性环境下影响其抗菌活性，且气道药物浓度较低，细菌长期处于亚抑制状态，易产生耐药性；②具有刺激上皮细胞，加重上皮细胞炎症反应，导致继发性自由基损害等作用；③还有研究表明氨基糖苷类药物具有直接引起气道痉挛的不良反应[21]。目前庆大霉素注射液雾化给药方式治疗疾病有效性及安全性缺乏充分的循证医学证据，不推荐雾化使用[9]。

4.4抗病毒药物

4.4.1干扰素 重组人干扰素注射液雾化吸入属于超说明书用药。《重组干扰素α1b在儿科的临床应用专家共识》中指出[22]，雾化吸入重组干扰素α1b治疗病毒性呼吸道感染，药物能够直接到达患处，靶向性强、疗效高、安全性好、儿童依从性高等优点。因此，重组干扰素α1b已被国家标准处方集和《儿童雾化中心规范化管理指南》推荐使用。刘雨华等[23]对2013年5月—2015年5月收治的 100例小儿上呼吸道病毒性感染患者，根据治疗方式分为对照组(常规抗病毒治疗)和观察组(在常规治疗基础上采取干扰素 α1b 雾化吸入治疗)，每组50例，结果显示观察组总有效率(92%)明显高于对照组(84%)(P<0.05)。

4.4.2利巴韦林 利巴韦林在美国只有口服和雾化吸入两种给药方式，没有静脉剂型。其中雾化吸入方式FDA只批准用于呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，不用于普通的上呼吸道感染[24]。而我国利巴韦林剂型繁多(包括片剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷剂、滴鼻剂、滴眼液等)，适应证使用泛滥，而且临床上通常以静脉制剂替代雾化制剂使用，加之利巴韦林注射液的抗病毒谱窄及可能产生严重的毒副作用，所以不推荐利巴韦林注射液用于雾化治疗。

4.5中药制剂 我国临床上用于雾化吸入用的中药注射剂包括双黄连、鱼腥草、清开灵、喜炎平等药物，可用于治疗病毒及细菌性扁桃体炎、咽炎、肺炎等疾病，虽然中药注射剂用作雾化吸入给药与注射给药相比，可大大降低不良反应发生率，但是仍为经验用药，也有大量的不良反应报道，疗效的可靠性及安全性均有待验证，故不推荐使用[9]。

5 讨论

近年来，由于雾化吸入疗法特殊的给药方式及良好的疗效获得临床医生和患者的青睐。但是我们应该看到，国内雾化吸入治疗处于不断尝试和改进阶段，研究水平与发达国家相比还有一定距离。

5.1加强基础研究，制定雾化方式及药物选择标准 目前有关雾化吸入的基础研究相对空白，忽视了考察影响雾化吸入治疗有效性和安全性的因素。例如，相同药物选择不同的雾化器、雾化温度、疗程等措施，得到的治疗效果是否一致，药物的不良反应发生率是否有差别。应加强基础研究，为临床指南制定以及药物的科学应用提供依据。

在我国临床上，不同医院、不同医生以及不同操作者对雾化吸入的基本知识和应用能力都存在差距，缺乏标准化的诊疗流程。例如，雾化器的选择、雾化吸入适应证的判定、药物选择与配伍、雾化用量及疗程等问题，没有统一规范的标准，仅仅凭借临床医生自身经验来实施，非常不利于雾化吸入疗法的临床应用和发展，甚至会引发不必要的医疗纠纷。

5.2超说明书用药需谨慎 超说明书用药即药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。在我国将非雾化剂型作为雾化制剂使用的情况非常普遍。雾化剂型有其特定的pH值、渗透压、辅料及雾化颗粒要求，将注射剂改变给药途径用作雾化治疗会增加不良反应发生率。医生在选择雾化药物时不能一味根据前人的临床经验只看重疗效而忽略药品本身潜在引发的不良反应。因此在选择药物雾化治疗时应建议医生选用雾化吸入专用剂型。

5.3家庭雾化治疗应用与管理 随着雾化吸入治疗受关注程度的升高，家庭雾化治疗模式正在兴起。这种治疗方式的转变不仅可以避免院内交叉感染，而且患者配合程度高，尤其在喘息症状发生时能够及时予以治疗，避免病情恶化。但是，家庭雾化治疗在应用中也有较大风险，专业的医护人员在雾化吸入疗法的适应证选择、药物配伍、剂量疗程以及雾化装置选择及雾化护理方面尚且存在差异性和用药误区，那么普通患者在缺乏相关医药知识背景以及受市面上诸多虚假广告的误导的情况下，是否能够有效安全地实施家庭雾化治疗是存在质疑的。因此，广大患者尤其是患儿家属在选择雾化吸入给药方式时，要根据临床专业医生的处方进行治疗，不能擅自选择药物或更改剂量，而且要选择正规专业的雾化装置，以免耽误病情甚至引发不良反应。