老年高白细胞急性髓系白血病临床特点与生存分析

孟广强 陈以娟 郭慧霞 王敏 武悦 李星 尚禹汐 李茜 王立茹

首都医科大学附属复兴医院血液科（北京100038）

高白细胞急性髓系白血病（hyperleukocytic acute myeloid leukemia，HAML）属于血液科的急危重症，临床上起病急骤，进展迅速，早期病死率高，预后差。HAML 在老年人急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者中占一定比例，且随着人口老龄化加剧而发病人数逐年增加，但是目前对于该部分患者临床情况关注甚少。我们回顾了39 例老年HAML 患者临床资料，将患者临床特点和生存情况进行了分析。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2000年5月至2017年4月我院收治的老年AML（非M3 型）共116 例，其中男61 例，女55 例，中位年龄71（60～89）岁。其中按FAB 分型：AML-M1 4 例、M2 46 例、M4 25 例、M5 29 例、未分型12例。其中10例由骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）转化，3 例由慢性粒-单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）转化，1 例有结肠癌病史，为治疗相关性AML。80 例（69.0%）患者同时伴有其他疾病，其中高血压56 例，冠心病40 例，脑血管病35 例，慢性肾功能不全32 例，糖尿病31 例，慢性阻塞性肺病5 例，干燥综合征1 例，肥厚性心肌病1 例，慢性乙型病毒性肝炎2 例，肺间质纤维化1 例。白细胞计数≥50 × 109/L 者39 例，WBC ＜50 × 109/L者77 例。以WBC≥50 × 109/L 定义为HAML，诊断标准参考张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》［1］。

1.2 方法

1.2.1 白血病免疫表型分析 抗体采用BD 公司的产品，标记抗体的骨髓细胞采用BD 公司的FACS-Calibur 流式细胞仪分析结果。

1.2.2 染色体核型分析 采用G 显带技术进行染色体核型检测。按《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2005）》进行核型分析，参照2010年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，将染色体核型分为3 组：预后良好核型、预后中等核型及预后不良核型。

1.2.3 治疗 （1）降白细胞治疗：39 例老年HAML患者入院后给予白细胞分离术联合化疗药物（羟基脲2～6 g/d 和（或）阿糖胞苷100～200 mg/d 持续静脉点滴）降低白血病细胞。同时给予别嘌呤醇抑制尿酸形成、水化、碱化尿液、成分输血等支持治疗。当外周血白细胞降至约20 × 109/L，开始诱导缓解治疗。（2）诱导缓解治疗：给予DA 方案（柔红霉素40～60 mg，第1～3 天；阿糖胞苷100～200 mg，第1～5 天或第1～7 天），或CAG 方案（阿克拉霉素10 mg，第1～4 天或第1～8 天；阿糖胞苷12.5～25.0 mg，1 次/12 h，第1～14 天；粒细胞集落刺激因子200 μg/（m2·d）皮下注射，白细胞＞5.0 ×109/L 则停用或减量）；或MA 方案（米托蒽醌10 mg，第1～3 天；阿糖胞苷150 mg，第1～5 天）等，同时部分患者联合或不联合地西他滨。对于年龄≥80岁或者一般情况较差者给予减低剂量化疗，联合或不联合地西他滨治疗。（3）姑息治疗：对于不能耐受化疗的年龄≥80 岁或者一般情况较差者给予羟基脲或小剂量阿糖胞苷（阿糖胞苷12.5～25.0 mg，1 次/12 h，第l～14 天）。同时加强护理，抗感染，成分血输注等支持治疗。

1.2.4 疗效诊断及疗效标准 诊断、分型及疗效判定按文献［1］标准。早期死亡指患者诊断后7 d内即死亡者，诱导治疗30 d 内死亡为患者在接受最初诱导化疗期间30 d 内死亡。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0 统计分析软件。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验或秩和检验，生存曲线采用Kaplan-Meier 法分析，预后单因素分析采用Log-rank 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征和实验室检查 老年AML 患者发病时常见症状主要为乏力、头晕等贫血症状，其次为发热以及不同程度的出血，部分患者有肝脾淋巴结肿大。其中两组患者在初诊时贫血、出血、感染发生率方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。HAML 组患者的呼吸困难、肝脾淋巴结肿大较NHAML 组患者更多见，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组患者FAB 分型差异无统计学意义（P＞0.05）。其中老年HAML 患者中合并慢性基础病者30 例，而NHAML 患者组50 例，二组比较差异无统计学意义（P=0.187），见表1。

两组患者的外周血常规Hb 和PLT 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。HAML 组患者的骨髓原/幼细胞比例高于NHAML 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。老年HAML 患者有34 例行骨髓细胞免疫分型检查，NHAML 患者69 例行骨髓细胞免疫分型检查。两组患者CD34 表达、CDll7 表达及伴淋巴细胞系抗原表达差异均无统计学意义（P ＞0.05）。老年HAML 患者行染色体核型分析29 例，预后良好核型5 例（17.2%），主要有inv（16），t（8；21）等；预后中等核型17 例（58.6%），主要有正常核型，+8 等；预后不良核型7 例（24.1%），主要有-5/del（5q），-7/del（7q），复杂核型（≥3 个异常）。老年NHAML 患者行染色体核型分析57 例，预后良好核型9 例（15.8%），预后中等核型33 例（57.9%），预后不良核型15 例（26.3%）。两组患者各预后核型分析组差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

2.2 疗效与预后 老年HAML 患者早期死亡7例，共有28 例接受诱导化疗，其中在诱导治疗30 d内死亡4 例，8 周死亡11 例，第1 周期化疗后获得完全缓解（CR）者8 例，部分缓解（PR）9 例，未缓解（NR）7 例。其中早期死亡原因主要为颅内出血和脏器衰竭，接受诱导治疗30 d 内死亡原因主要为严重感染导致感染性休克和脏器衰竭。老年HAML 化疗过程中均未出现明显肿瘤细胞溶解综合征。老年NHAML 患者早期死亡3 例，共有58 例接受诱导化疗，其中在诱导治疗30 d 内病死8 例，8 周死亡9 例，获得CR 者21 例，PR 18 例，NR 11例。HAML 患者早期病死率和8 周病死率高于NHAML 患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组患者诱导化疗后CR 和PR 率差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

表1 老年HAML 和NHAML 患者临床表现和实验室检查比较Tab.1 Comparison of characteristics of elderly patients with HAML and NHAML 例（%）

经随访HAML 组患者中位生存时间为95 d（95%CI：39.21～140.84），NHAML 组中位生存时间为187 d（95%CI：112.55～177.54）。经Log-Rank 检验，两组总生存期差异有统计学意义（P ＜0.05）。见图1。

表2 两组患者的早期死亡率及化疗疗效比较Tab.2 Comparison of early mortality and chemotherapy response of the patients with HAML and NHAML 例（%）

图1 老年HAML 和NHAML 患者生存曲线比较Fig.1 Survival curves of elderly patients with HAML and NHAML

2.3 预后相关因素 老年HAML 患者有2 例失访，其余均死亡。单因素分析发现，患者合并慢性基础疾病是预后的相关因素，而其他因素对预后的影响，差异无统计学意义（P＜0.05），见表4。

3 讨论

随着人均寿命的延长，老年AML 的发病率逐年增高，其中HAML 占有一定的比例，该群患者病情危重，早期病死率高，需要临床医师给予足够的重视和及时适当的治疗。目前尚无老年HAML 具体发病率报道，本研究中老年HAML 占同期老年AML 的40.8%，高于文献报道的成人HAML 发病率5%～20%，提示HAML 在老年人AML 中比例高于非老年人。老年人AML 的发病时临床表现常不典型，起病隐匿，就诊时大部分患者仅有头昏、乏力表现，白血病细胞浸润症状往往不明显。然而老年人HAML 却往往起病急，病情进展快，多数患者就诊时有贫血、感染、出血及肝脾淋巴结肿大等白血病细胞浸润症状。如该研究中老年HAML 呼吸困难和肝脾淋巴结肿大发生率较老年AML 高，原因主要考虑为过高的白血病细胞浸润，导致白细胞淤滞［2］。合并多种慢性基础疾病是老年AML 的一个临床特点［3］，在本研究中两组患者大多均合并有一种或两种以上慢性病。染色体核型是老年AML 重要的预后因素。APPELBAUM 等［4］报道，老年AML 患者预后不良核型发生率高，75 岁以上者高达51%。本研究结果亦显示，老年HAML 组预后良好核型发生率低，而预后中等和预后不良核型发生率高，与文献报道一致。老年AML 伴淋系抗原表达高于中青年患者，也是老年AML 预后不良因素之一［5］。在本研究结果中，老年HAML 伴淋系抗原表达占有一定比例，和老年NHAML 患者无明显差异。

表3 老年HAML 患者预后因素的单因素分析Tab.3 Univariate analysis of prognostic factors in elderly patients with HAML 例（%）

HAML 之所以有较高的早期病死率，原因在于过多的白血病细胞在组织内淤滞造成组织缺氧甚至发生栓塞，导致白细胞淤滞［6］，继而出现出血、梗塞、ARDS 等致命并发症。而老年人由于动脉硬化，血管脆性增加，血液粘稠度高，且慢性基础病较多，组织对缺氧的耐受力差，更易导致脑出血。本研究中老年HAML 患者早期死亡原因多数为颅内出血便是佐证。在本研究中老年HAML 早期病死率高于老年NHAML 患者，与文献报道一致。目前对于老年AML 的治疗，主要仍是以联合化疗为主，同时强调个体化治疗［7］。接受诱导治疗的两组患者30 d内病死率、第一周期化疗后获得完全缓解率及部分缓解率，差异均无明显统计学意义。提示对于老年HAML 患者治疗关键在于尽快降低白细胞负荷，以接受诱导化疗，如处理得当，仍可达到与老年非高白细胞AML 患者同样诱导化疗效果［8］。虽然两组患者在不良核型发生率、伴淋系抗原表达率和慢性病发生率方面无明显差异，但是老年HAML 长期预后仍较NHAML 患者差，提示高白细胞血症仍为老年AML 预后不良因素之一。笔者认为老年HAML的8周病死率高的原因为该组患者早期病死率高。老年HAML预后因素的分析对其治疗决策具有重要意义。多项研究表明染色体不良核型、非初发性白血病、并发症多、高龄、高白细胞数等是其不良预后因素［9-11］。本研究分析发现慢性基础疾病是影响患者生存有意义的指标，合并3 种或以上的老年HAML长期预后差。

总之，老年HAML 由于独特的生物学和临床特点，治疗效果差，病死率高，即使获得完全缓解率，并不一定得到长期生存。本研究为单中心回顾性研究，且病例数有限，仍需大样本的病例研究以证实。但是，通过本研究发现，对于老年HAML，临床上应早期及时给予有效的降低白细胞治疗，并根据患者的一般状况、基础疾病、重要脏器功能等给予适当的个体化的诱导化疗，可以提高老年HAML 的生存率。