左乙拉西坦治疗脑卒中后继发性癫痫的疗效及对认知功能的影响

黄 萍马建君

脑卒中后继发性癫痫（post stroke epilepsy，PSE）是指患者既往无痫性病史，但在卒中后一定时间内出现癫痫发作，是我国中老年人群致痫的主要原因[1]。文献报道，PSE的发病率为5%～15%，其中60岁以上癫痫患者中大约有40%以上为PSE。PSE不仅加重脑组织的损伤，还会影响患者预后，甚至引起其他脏器功能的损伤[2-4]。左乙拉西坦（Levetiracetam，Lev）是第二代新型的抗癫痫药物，具有较好的疗效和安全性。本研究回顾性分析左乙拉西坦对PSE患者疗效及认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年6月—2017年9月在浙江省海盐县人民医院接受治疗且临床资料完整的脑卒中后继发性癫痫患者106例，将患者按不同治疗药物分为对照组（卡马西平治疗）和观察组（左乙拉西坦治疗）。对照组（卡马西平治疗）53例，男27例，女 26 例，年龄 48～75 岁，平均（62.23±8.87）岁；观察组（左乙拉西坦治疗）53例，男30例，女23例，年龄 48～75 岁，平均（63.06±8.12）岁。两组患者的性别、年龄无统计学差异（P均＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者在入组前对用药情况及后续的观察、随访情况充分了解，知情同意。

1.2 纳入标准 （1）所有入选患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准[5]；（2）癫痫诊断符合《临床诊疗指南-癫痫病学分册》的诊断及分型标准[6]；（3）脑卒中后2周或2周内出现1次及以上癫痫发作。排除标准：（1）原发性癫痫；（2）脑外伤、颅脑手术等所致的癫痫；（3）认知功能障碍或无法独立沟通。

1.3 治疗方法 两组患者均给予常规治疗，如稳定血压、降脂、降低颅内压、抗血小板、抗凝、改善微循环等。对照组口服卡马西平片（诺华制药，200mg/片，批号X1185）抗癫痫治疗，起始剂量为100～200mg/次，2次/d，如无不良反应则剂量增加到400mg/d，2次/d。观察组口服左乙拉西坦片（比利时UCB S.A公司生产，500mg/片，批号166649、237238）抗癫痫治疗，起始剂量为500mg/次，2次/d，如无不良反应每隔2周增加500mg/次，最终维持在1000mg～3000mg/d的剂量。持续治疗1年并进行疗效与安全性评估。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者治疗前后癫痫发作次数、发作持续时间；（2）测定患者治疗前后血清神经元特异性烯醇酶（NSE）水平[9]：抽取两组患者治疗前、治疗6、12个月的静脉血3mL，12000r/min离心10min，吸取上清液，置于-70℃冰箱冻存待测。采用酶联免疫吸附（ELISA）分析法测定NSE水平，严格按说明书操作（试剂盒购自上海透景生命科技股份有限公司，批号10702）。（3）采用简易精神状态评价量表[7]（MMSE）评估患者认知功能。该表由10题共30项组成，包含定向力、记忆力（即刻记忆和延迟回忆）、注意计算力、语言能力四个维度。1项1分，共0～30分，其中 27～30 分为正常；21～26 分为轻度；10～20分为中度；≤9分为重度。（4）采用癫痫患者生活质量量表-31（qualityof life in epilepsy Inventory-31，QOLIE-31）评估患者的生活质量[8]，问卷共有 31个问题，涵盖对发作的担忧、综合生活质量、情绪健康、精力/疲乏、认知功能、药物影响、社会功能和总体健康共8个维度。评分越高生活质量越高。

1.5 统计学方法 数据均采用SPSS22.0统计软件进行分析处理，计量资料采用均数±标准差（±s）描述。当计量资料不成正态分布时，组间比较采用非参数检验Mann-Whitnet U或者Wilcoxon秩和检验；组内比较采用Friedman检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后癫痫症状控制情况比较 治疗前两组患者癫痫发作次数、发作持续时间差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后癫痫发作次数、发作持续时间均得到显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组间的癫痫发作次数、发作持续时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组脑卒中后继发性癫痫患者癫痫症状控制情况比较（±s）

表1 两组脑卒中后继发性癫痫患者癫痫症状控制情况比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；对照组采用常规治疗+卡马西平片；观察组采用常规治疗+左乙拉西坦片

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后例数53癫痫发作次数（次） 发作持续时间（min）2.36±0.92 0.81±0.68*3.91±1.16 2.19±1.11*53 2.30±0.89 0.75±0.73*3.79±1.21 2.04±1.09*

2.2 两组患者治疗前后认知功能比较 治疗前两组患者MMSE评分及各维度评分无明显差异（P＞0.05）；治疗后，对照组患者的记忆力、注意计算力、语言能力、MMSE总分均明显下降（均P＜0.05）；观察组患者的定向力、记忆力、注意计算力、语言能力和MMSE总分均显著改善（均P＜0.05），治疗后观察组患者的定向力、记忆力、注意计算力、语言能力和MMSE总分均显著高于对照组（P＜0.05）。见表 2。

2.3 两组患者治疗前后生活质量比较 两组患者治疗前QOLIE-31评分差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后QOLIE-31评分较治疗前显著升高（P＜0.05）。治疗6个月后，两组间的QOLIE-31评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12个月后，观察组的QOLIE-31评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.4 两组患者治疗前后NSE浓度比较 两组患者治疗前NSE浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后两组NSE浓度均显著下降（P＜0.05），治疗6个月、12个月后，观察组NSE浓度均明显低于对照组（P＜0.05）。见表 4。

表2 两组脑卒中后继发性癫痫患者治疗前后MMSE评分比较（分，±s）

表2 两组脑卒中后继发性癫痫患者治疗前后MMSE评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；MMSE：简易精神状态评价量表；对照组：常规治疗+卡马西平片；观察组：常规治疗+左乙拉西坦片

组别治疗前对照组观察组治疗后对照组观察组例数53 53定向力8.87±0.86 9.02±0.95 8.58±1.05 9.32±0.80*△记忆力5.11±1.01 5.04±1.11 4.54±1.37*5.51±0.80*△注意计算力3.87±1.04 3.74±1.09 3.45±1.03*4.28±0.84*△语言能力7.83±1.01 7.92±1.07 7.25±1.39*8.36±0.81*△MMSE总分25.68±2.13 25.28±2.05 23.83±2.39*27.47±1.67*△

表3 两组脑卒中后继发性癫痫患者治疗前后QOLIE-31评分比较（分，±s）

表3 两组脑卒中后继发性癫痫患者治疗前后QOLIE-31评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗12个月后比较，△P＜0.05；QOLIE-31：癫痫患者生活质量量表-31；对照组：常规治疗+卡马西平片；观察组：常规治疗+左乙拉西坦片

组别对照组观察组例数53 53治疗前67.74±5.07 67.81±4.39治疗6个月78.91±4.18*79.51±4.66*治疗12个月86.34±5.19*88.94±4.88*△

表4 两组脑卒中后继发性癫痫患者治疗前后NSE浓度比较（μg/L，±s）

表4 两组脑卒中后继发性癫痫患者治疗前后NSE浓度比较（μg/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相同时间点比较，*△P＜0.05；NSE：血清神经元特异性烯醇酶；对照组：常规治疗+卡马西平片；观察组：常规治疗+左乙拉西坦片

组别对照组观察组例数53 53治疗前25.32±1.61 25.15±1.76治疗6个月17.26±2.09*12.15±1.69*△治疗12个月13.47±1.91*9.23±1.19*△

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 在12个月的治疗过程中，对照组共有10例患者发生不良反应，其中疲劳感4例，恶心呕吐3例，头晕2例，轻度失眠1例，视物模糊1例，不良反应发生率为20.75%；观察组共有5例患者发生不良反应，腹泻2例，困倦1例，恶心呕吐1例，头晕1例，不良反应发生率为9.43%。两组间对比，不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=2.65，P＞0.05）。

3 讨论

卒中后癫痫通常可以根据首次癫痫出现的时间分为早发性癫痫和迟发性癫痫，虽然两者都是卒中后出现的痫性发作，但是两者的发病机制存在着明显的不同。研究显示，早发性癫痫主要是由于脑组织的缺血和缺氧导致了兴奋性神经递质谷氨酸浓度的增加从而诱发痫性发作；而迟发性癫痫主要是大脑结构（如胶质增生、瘢痕形成等）改变而引起的[10-11]。卒中会导致大脑受损，而卒中后的癫痫发作会进一步损害大脑，不仅会引起认知功能和学习能力下降，还会降低患者的生活质量。此外，卒中后癫痫发作会造成脑组织的缺血缺氧，从而导致神经元的坏死，而神经元坏死又会引起癫痫发作，造成恶性循环[12]。因此，一旦出现癫痫就需要及时进行规范治疗。

研究报道，左乙拉西坦可以有效控制PSE的发作，在6个月内无发作率高达89.5%，1年内的无发作率高达 77.1%[13-14]。一项纳入 1980-2011年PubMed和ISI数据库近百篇文章的Meta分析显示，左乙拉西坦对已存在认知损害的患者具有广泛的正向作用[15]。此外，大量的研究表明，左乙拉西坦能够改善损伤的脑细胞功能，有效防御癫痫持续状态后的氧化应激等神经保护作用，同时，左乙拉西坦可显著降低癫痫患者的NSE水平（神经细胞损伤时，NSE能从细胞中释放进入血液，是评估神经细胞损伤程度的重要指标）[16-18]。

本研究的对照组采用了卡马西平治疗，观察组采用了左乙拉西坦治疗。结果显示，两组患者随着治疗的进行，癫痫的发作次数、发作持续时间、生活质量和NSE浓度均得到了显著的改善（P＜0.05）。两组患者在治疗前与治疗后，癫痫的发作次数、发作持续时间并无明显差异，说明了卡马西平和左乙拉西坦在控制癫痫症状的疗效无显著差异。同时，两组患者在治疗前，其MMSE评分、NSE浓度及QOLIE-31评分并无显著差异（P＞0.05），但在治疗结束时，观察组的MMSE评分、NSE浓度及QOLIE-31评分均优于对照组（P＜0.05）；而且与治疗前相比，观察组的MMSE评分得到显著改善（P＜0.05），而对照组起到的是负向左右（P＜0.05）。

由于卒中和癫痫均能导致患者认知功能的下降，而本研究中，观察组MMSE评分、NSE浓度等的改善可能是左乙拉西坦存在着神经保护作用，从而延缓或改善了因癫痫而导致的认知功能下降。由于本研究的对象为卒中后癫痫，并不能完全排除因卒中而影响认知功能下降的因素，所以关于左乙拉西坦对认知功能的影响有待于进一步的研究。

综上所述，左乙拉西坦和卡马西平均能显著控制PSE的发生次数和发作持续时间，但是，左乙拉西坦对于认知功能、生活质量和神经保护的改善作用明显优于卡马西平。左乙拉西坦治疗PSE疗效显著，且对认知受损的患者具有神经保护作用。