表皮生长因子受体在口腔鳞癌中的研究进展

赖永先，聂敏海

口腔鳞状细胞癌(oralsquamouscellcarcinoma,OSCC)在头颈部恶性肿瘤中占第一位，其可引起患者说话困难、吞咽疼痛，牙齿松动甚至出现张口困难、面部外形改变、肿瘤向远处转移等，给患者带来了极大的身心伤害。近年来，虽然OSCC的治疗方法不断改进，采用多学科综合治疗的方法，但其五年生存率仍仅为50%左右[1]。有研究[2]发现:在高达92.8%的OSCC中，皆有表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的表达，且该受体对OSCC的发生发展中起着重要作用，因此，本文将对EGFR在OSCC的发生发展中的作用作综述。

1 EGFR的结构

EGFR为I型酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，其编码基因长度为110Kb，位于7p12-14区。EGFR是一种跨膜糖蛋白，由1186个氨基酸残基组成，其分子质量为170kD[3]，主要由细胞外区段、跨膜疏水区和胞内区三部分结构组成，其中，胞外区包括621个氨基酸残基，是EGFR与相关配体的结合部位；跨膜区含有23个氨基酸残基；胞内区由542个氨基酸残基组成，该区是ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR属于HER/Erb家族，该家族包含四种不同的受体：HER1 (即ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3 (ErbB3)和HER4 (ErbB4)。EGFR的配体包括表皮生长因子(EGF)、β-细胞素(BTC)、转化生长因子α(TGF-α)、肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF)以及双调蛋白(AREG)等，其中最重要的是EGF和TGF-α[4]。

2 EGFR的生物学功能

EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面传感器，该传感器能调控正常细胞的增殖、侵袭以及血管生成[5]；在人类许多上皮性肿瘤中可发现EGFR的异常激活，其调控机制为：当EGFR与配体结合后，其自身构相发生改变，从而能与受体酪氨酸激酶ErbB2家族的其他成员形成二聚体，发生自磷酸化，激活下游的信号传导途径。其调节途径包括：PI3K/PDK1/Akt途径、Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK途径、JAK2 /STAT3途径和PLC-γ途径。在PI3K/PDK1/Akt途径中，PI3K可传导由整合素所介导的侵袭信号，Akt2可上调整合素B1，进而增强细胞的侵袭和转移能力，该途径对肿瘤细胞的粘附、迁移以及细胞外基质的降解具有调节作用[6-7]；同时，有学者指出，大部分肿瘤细胞中，皆存在Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路的上调，Raf为该通路的关键酶之一，能调节细胞的增殖、分化和血管形成，可激活MEK，从而促进ERK的磷酸化，最终加速细胞的增殖、延长细胞的生存期，促进肿瘤的形成和发展[8]；而在JAK2 /STAT3途径中,JAK为一种蛋白酪氨酸激酶，当细胞因子等配体与相应受体结合后，可使邻近的JAK发生聚合并磷酸化，产生STAT结合位点，从而与STAT发生结合，形成同源或异源二聚体，再转运至细胞核内，调节基因的转录，促进肿瘤细胞的生长[9]；最终通过上述多种途径，共同调控肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、迁移、粘附、血管形成和凋亡等过程。

3 EGFR在OSCC中的作用

3.1EGFR与OSCC的发生的关系 赵民等[10]通过对20例口腔扁平苔藓(OLP)标本，20例鳞状细胞乳头状瘤(SCP)标本、20例鳞状细胞癌(SCC)标本和5例正常口腔黏膜标本中EGFR的含量进行测量后发现：在无糜烂性和无溃疡性病变的OLP中,EGFR表达较弱；糜烂性和溃疡性病变的OLP组、SCP组和SCC组中，EGFR的阳性率分别为20%，25%和60%；有糜烂性和溃疡性病变的OLP组与无糜烂性和溃疡性病变的OLP组之间的EGFR表达量存在显著差异，病变从OLP，SCP到SCC，EGFR的表达逐渐增加(P<0.05)，OLP的恶性转化与EGFR过度表达之间具有显著的相关性。

在口腔白斑病中，非均质型口腔黏膜白斑中的EGFR的表达量高于均质型，OSCC中EGFR的表达量显著高于口腔黏膜白斑病[11]，口腔白斑病中的EGFR的过度表达可能促进了这种疾病的恶化。

由上可知，从口腔正常黏膜发展为口腔扁平苔藓、口腔黏膜白斑，并最终恶化为OSCC的一系列过程中，EGFR的表达量的增加与OSCC的发生具有明显的相关性。

3.2EGFR与OSCC的淋巴结转移的关系 研究发现，EGFR能通过糖基化修饰而稳定EGFR的表达、促进EGFR下游信号传导，从而促进OSCC中肿瘤细胞的迁移[12]，当该信号途径被阻断后，肿瘤细胞的迁移亦受到抑制[13]。

OhashiY,KumagaiK等[14]通过使用定量聚合酶链反应和免疫组织化学等方法，分析了EGFR家族成员，以及它们与临床因素之间的关系，研究68个原发性肿瘤和18个正常口腔黏膜组织样本后发现：在OSCC中，ErbB1信使RNA(mRNA)的表达水平显著增加；在具有淋巴结转移的OSCC组织中，ErbB4mRNA的表达高于没有淋巴结转移的OSCC组织，且在淋巴结转移的情况下，ErbB4与ErbB2、ErbB3的mRNA表达水平之间存在显著相关性；在肿瘤细胞的细胞质和细胞膜中具有ErbB4的蛋白质表达，其在淋巴结转移时，表达量显著增加，所以认为ErbB4是OSCC淋巴结转移的独立标志物。更有研究者发现：EGFR蛋白的过度表达与OSCC的淋巴结转移和肿瘤侵袭相关[15]。

因此，EGFR的过量表达与OSCC的淋巴结转移具有相关性。

3.3EGFR与OSCC的生存率的关系CostaV,KowalskiLP等[16]通过荧光原位杂交(FISH)和自动成像系统技术，对EGFR的免疫组织化学染色进行分析后指出：OSCC中的EGFR扩增高于正常口腔黏膜组织，且当EGFR过度表达时，患者的存活率较低，EGFR的表达可能促进疾病的恶化。在OSCC中，EGFR的表达水平与肿瘤的复发和较差的总体存活率成正比[17]。

但有学者通过对191名原发性OSCC患者进行回顾性研究后发现：在大多数肿瘤患者的肿瘤细胞、所有肿瘤区外的正常组织和邻近的正常唾液腺组织中，均有EGFR的表达，因此对EGFR与患者存活率之间的相关性表示怀疑[18]。更有研究者发现：无论在原发性肿瘤、复发性肿瘤或转移性淋巴结中，EGFR的扩增对患者存活率均没有影响[15]。

因此认为，在OSCC中，EGFR表达量的增加与患者的存活率之间的相关性仍需进一步研究。

综上所述，EGFR能促进OSCC的发生和淋巴结转移，但对患者存活率的影响仍待进一步研究。

4 展 望

EGFR与细胞的分化、迁移、粘附和细胞损伤修复等具有相关性，且与OSCC的发生和淋巴结转移密切相关。目前，EGFR已成为抗癌治疗的有效分子靶标,已发现两种经典的EGFR抑制剂，抗EGFRs单克隆抗体(如帕尼单抗、西妥昔单抗等)和酪氨酸激酶抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼等)，用于治疗一些上皮源性的癌症，抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、血管生成和转移[2,19-20]；已有研究者通过使用姜黄素抑制EGFR和EGFR下游信号分子Akt，ERK1/2和STAT3的磷酸化，从而抑制OSCC的增殖和迁移[21]。

随着EGFR抑制剂和EGFR靶向治疗的临床研究的不断进展，相信在不久的将来，通过大量的研究，能够找到EGFR在OSCC的诊断、治疗及预后判断中的价值。但目前仍存在一些问题，如：EGFR在OSCC中的具体作用机制尚不十分清楚、抗EGFR药物会引起一定的副作用(对含有EGFR的正常组织的损伤)以及机体对EGFR抑制剂抗药性等导致这些治疗方式对大多数OSCC患者的益处非常有限，这些问题亟待我们解决。