丁苯酞联合脑苷肌肽治疗急性脑梗死患者的效果及对血清肿瘤坏死因子、白细胞介素6和血管内皮生长因子的影响

沈琪琦，张之龄，吴洪，徐兵，朱健

(上海交通大学医学院附属第九人民医院急诊科，上海 200011)

急性脑梗死(ACI)是神经内科常见疾病，其发病率、致残率及病死率均较高，且多伴有不同程度神经功能障碍，严重影响患者的生活质量。急性脑梗死后若能在短时间内恢复血液循环,修复神经细胞，恢复脑功能，则可明显改善预后；因此保护神经细胞是目前脑梗死治疗的关键环节。丁苯酞具有较强的抗脑缺血作用，可减轻脑梗死后水肿，修复受损的血管内皮细胞及缺损的神经功能，改善患者预后[1]。而脑苷肌肽是近几年常用的神经保护剂，是一种复合天然活性多肽、多种神经节苷脂和氨基酸的复方制剂，可有效促进神经再生、恢复神经系统功能[2]。本研究观察了丁苯酞联合脑苷肌肽对急性脑梗死患者神经功能、日常生活能力及血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和血管内皮生长因子(VEGF)的影响，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2015年1月至2018年6月在我科住院的急性脑梗死患者90例，按随机数字表法将其分为两组。观察组45例，其中男性23例,女性22例；年龄(73.5±4.1)岁；对照组45例，其中男性21例，女性24例；年龄(74.7±4.8)岁。影像学证实脑多发性梗死37例、基底节区梗死35例、脑叶梗死12例、脑干梗死6例。

1.2 入选标准 ①符合1995年全国第四届脑血管学术会议制定的诊断标准，且经头部CT或MRI证实，排除脑出血；②起病时间均在48 h以内；③首次发病或既往有脑卒中病史本次发病前无后遗症；④无严重的肺、肝、肾功能不全；⑤无血液病或出血倾向。

治疗前两组在年龄、性别、基础疾病、疾病严重程度等方面差异无统计学意义。且实验前患者或家属均了解相关内容，自愿签署知情同意书，符合医学伦理学要求。

1.3 治疗方法 两组均常规给予抗血小板聚集、降脂稳斑、改善循环、适当降压等基础治疗。对照组在基础治疗上给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，0.1克/粒)口服，每次2粒，每天3次，持续治疗14 d。观察组在对照组治疗基础上给予脑苷肌肽注射液(吉林振澳制药有限公司生产，5毫升/支)25 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每天1次，持续治疗14 d。

1.4 观察指标 治疗前后神经功能缺损采用美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NIHSS)表、日常生活能力评分(ADL)采用Barthel指数(BI)量表进行评分[3]。疗效评定[4]以神经功能缺损评分减少91%～100%为基本痊愈；51%～90%为显效；21%～50%为有效；减少或增加20%以内为无效。抽取两组患者治疗前后清晨空腹静脉血3 mL，分离血清，置于-20 ℃冰箱中待测，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清TNF-α、IL-10和VEGF水平。

2 结果

2.1 两组治疗前、后神经功能缺损NIHSS评分及ADL评分变化比较 两组治疗前NIHSS评分和ADL评分的BI差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后14 d NIHSS评分明显下降(P<0.05)，BI也明显提高(P<0.05)，并且观察组明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者血清TNF-α、IL-6和VEGF水平比较

治疗前两组TNF-α、IL-6和VEGF水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组TNF-α和IL-6水平均较治疗前显著降低(均P<0.05)、VEGF较治疗前显著升高(P<0.05)，且观察组TNF-α和IL-6均显著低于对照组(均P<0.05)、VEGF显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者疗效比较 对照组的总有效(基本痊愈+显效+有效)率和显效率分别为77.7%和33.3%；观察组的总有效率和显效率分别为91.1%和57.7%，较对照组有明显提高。两组疗效差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组死亡1例，对照组死亡3例。见表3。

表1 两组治疗前和治疗后14 d神经功能缺损NIHSS评分及ADL评分比较分)

表2 两组治疗前后TNF-α、IL-6、VEGF水平比较

表3 两组临床疗效比较

2.4 不良反应 两组患者在治疗中均未出现出血情况和肝肾功能损害。

3 讨论

脑梗死发生时，梗死部位中心区细胞缺血坏死，导致相应神经细胞功能缺损，但由于脑组织血液丰富，且脑血管存在侧支循环，在脑梗死超早期半暗带区仍然存有大量有活性的神经细胞[5]。因此，发生急性脑梗死时，及时恢复缺血区的血液供应，促进神经细胞缺损功能恢复，对脑梗死患者的神经功能恢复有重要意义。

脑梗死后的炎性反应由多种细胞因子及炎性因子参与，其中TNF-α、IL-6等作为主要促炎因子，以网络级联形式参与缺血后的神经损伤，其水平高低在一定程度上反映了脑组织损伤程度[6]。VEGF是促血管内皮细胞生长因子，脑部缺血后，VEGF立即被激活，促进血管生成，对抗脑细胞凋亡；还具有神经细胞亲嗜性，刺激内源性神经干细胞增殖，分泌神经营养因子和保护因子，促进ACI患者感觉和运动功能的恢复[7]。

丁苯酞是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞，能改善线粒体功能，促进侧支循环，增加缺血区血流量，对脑梗死急性期及预防复发方面有积极作用[8-9]。研究发现[10-11]，丁苯酞能改善ACI患者的血流动力学指标及侧支循环分级和侧支循环开放数量，可显著改善ACI患者的神经功能缺损。

脑苷肌肽是一种复方制剂，其主要的活性成分包括小分子多肽与各种神经节苷脂，对脑神经细胞起到有效的修复作用，并减轻病灶周围组织的水肿及坏死，进而达到控制病情、促进神经功能恢复的效果[12]。同时，脑苷肌肽中的多肽类物质能促进血红蛋白变构，加强葡萄糖氧代谢，促使脑细胞恢复，加强神经生长因子促神经突起生长作用，进而使神经干细胞分化和轴突形成，改善神经组织损伤[13-14]。

本研究结果显示，观察组的疗效显著高于对照组，神经功能缺失评分明显下降，ADL评分显著提高，提示联合用药对神经功能的改善效果更为明显。治疗2周后，两组的血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前有下降，VEGF水平较治疗前升高，但观察组的改善幅度明显大于对照组，说明联合用药方案能更加有效地改善急性脑梗死患者的血清指标，发挥神经系统的保护作用。

综上所述，丁苯酞联合脑苷肌肽治疗急性脑梗死患者，可更好恢复神经功能、提高患者日常生活能力，并能显著降低患者血清TNF-α、IL-6水平、提高VEGF水平，达到满意的疗效。