黄芪多糖联合TP方案治疗IV期宫颈癌疗效观察

张杨 宋双生 李新平 叶永梅

（1枣阳市第一人民医院妇产科 湖北 枣阳 441299）

（2枣阳市第一人民医院儿科 湖北 枣阳 441299）

IV期宫颈癌患者无手术指征而仅能选择化疗治疗，但目前临床上包括紫杉醇联合顺铂等在内的一线化疗方案完全缓解率低且不良反应多，故减毒增效的治疗方法对提高宫颈癌生存期极其重要[1,2]。黄芪多糖体外实验中发现对多种肿瘤细胞具有显著抑制作用[3,4]，临床上联合化疗药物可提高抗肿瘤疗效[5]。本研究采用黄芪多糖联合紫杉醇和顺铂（TP方案）治疗IV期宫颈癌，研究其疗效及可能机制。

1.对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年1月至2017年1月诊治IV期宫颈癌患者为研究对象，纳入及排除标准：（1）经盆腹腔增强CT或MRI和宫颈活检病理组织学诊断为IV期宫颈癌；（2）首次诊治，既往未行手术、化疗及放疗等治疗；（3）KPS评分≥70分，预计生存期≥6个月；（4）排除宫颈癌复发、无法耐受化疗及合并其他肿瘤患者；（5）知情本研究并签署同意书。共纳入100例IV期宫颈癌患者，根据治疗方法分为单纯TP方案治疗组（对照组）和黄芪多糖联合TP方案治疗组（联合组）。对照组和联合组IV期宫颈癌患者在年龄、KPS评分和病理类型方面均具有可比性（具体见表1）。

表1 对照组和联合组IV期宫颈癌患者一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组IV期宫颈癌患者给予TP方案化疗：紫杉醇135mg·m-2，静脉注射，d1；顺铂25mg·m-2，d1～3，每3w为1个化疗周期。联合组IV期宫颈癌患者在对照组治疗基础上同时给予黄芪多糖治疗，250mg黄芪多糖加入500mL生理盐水静滴，滴注时间＞2.5h，1次/d。对照组和联合组IV期宫颈癌患者均给予8周期化疗，同时给予护肝、护胃、止吐及升白细胞等常规支持对照治疗。

1.3 研究指标及方法

（1）疗效评价：采用RECIST v1.1评估，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和疾病进展（PD），有效率为=（CR+PR+SD）%；（2）不良反应：采用WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准分为Ⅰ～Ⅳ级；（3）常规指标：包括化疗完成周期、重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）使用量、重组人促红素（rh-EPO）使用量、白细胞（WBC）、红细胞（RBC）和血红蛋白（Hb）；（4）免疫功能：包括IL-2和T淋巴细胞，IL-2采用酶联免疫吸附法检测，T淋巴细胞包括CD3+、CD4+和CD8+，采用流式细胞仪检测；（5）生活质量：采用宫颈癌特异性生活质量表评估，包括生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况和附加关注等5个子项目。

1.4 统计学分析

采用Sigmaplot 12.5统计软件进行统计学分析。对照组和联合组IV期宫颈癌患者治疗前、后研究指标对比采用t检验，疗效及不良反应对比采用χ2检验。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 疗效及不良反应比较

联合组IV期宫颈癌患者治疗后CR0例，PR25例，SD20例，PD5例，治疗有效率为90.0%；对照组IV期宫颈癌患者治疗后CR0例，PR20例，SD20例，PD10例，治疗有效率为80.0%，两组患者治疗有效率无明显差异（P＞0.05）。联合组IV期宫颈癌患者化疗完成周期显著高于对照组，rhG-CSF、rh-EPO、Ⅲ～Ⅳ级和I～Ⅳ级胃肠道反应、骨髓抑制和肾功能损伤率均显著低于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05），具体结果见表2和表3。

表2 两组宫颈癌患者化疗完成周期、rhG-CSF和rh-EPO用量比较

表3 对照组和联合组IV期宫颈癌患者不良反应比较

2.2 血常规和免疫功能比较

两组IV期宫颈癌患者化疗前的WBC、RBC、Hb、IL-2、CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞的差异均无统计学意义（均P＞0.05），联合组IV期宫颈癌患者化疗后的WBC、RBC、Hb、IL-2、CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞均显著高于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05），具体结果见表4。

表4 对照组和联合组IV期宫颈癌患者化疗前、后血常规和免疫功能比较（±s）

表4 对照组和联合组IV期宫颈癌患者化疗前、后血常规和免疫功能比较（±s）

血常规和免疫功能 时间 联合组 对照组 t P WBC（G/L） 化疗前 6.5±1.3 6.4±1.1 0.415 0.679化疗后 6.1±1.6 3.2±1.4 9.645 ＜0.001 RBC（T/L） 化疗前 5.8±1.1 5.9±0.9 0.498 0.310化疗后 4.5±1.2 3.7±0.8 3.922 ＜0.001 Hb（g/L） 化疗前 136.1±7.2 136.3±7.4 0.137 0.891化疗后 117.2±6.3 90.6±5.9 21.792 ＜0.001 IL-2（μg/L） 化疗前 4.5±0.6 4.6±0.7 0.767 0.445化疗后 5.9±1.2 4.5±0.9 6.601 ＜0.001 CD3+（%） 化疗前 58.2±2.4 58.1±2.5 0.204 0.839化疗后 63.1±2.6 57.5±2.1 11.848 ＜0.001 CD4+（%） 化疗前 32.8±2.1 32.7±1.9 0.250 0.803化疗后 34.7±2.3 31.1±1.7 8.901 ＜0.001 CD8+（%） 化疗前 23.4±1.7 23.5±1.5 0.312 0.756化疗后 25.3±1.9 22.8±1.2 7.866 ＜0.001

2.3 生活质量对比

对照组和联合组IV期宫颈癌患者化疗前的生活质量各子项目评分无统计学差异（均P＞0.05），联合组IV期宫颈癌患者化疗后的生理状况、情感状况和附加关注评分均显著低于对照组，社会/家庭状况和功能状况评分均显著高于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05），具体结果见表5。

表5 对照组和联合组IV期宫颈癌患者化疗前、后生活质量评分比较（±s）

表5 对照组和联合组IV期宫颈癌患者化疗前、后生活质量评分比较（±s）

生活质量子项目 组别 化疗前 化疗后 t P生理状况 联合组 17.1±1.8 8.5±1.1* 27.348 ＜0.001对照组 17.3±1.7 10.6±1.3 21.001 ＜0.001社会/家庭状况 联合组 16.5±1.8 22.6±2.7* 12.610 ＜0.001对照组 16.4±1.5 20.1±2.4 8.770 ＜0.001情感状况 联合组 17.5±2.6 10.2±1.1* 17.346 ＜0.001对照组 17.6±2.7 13.8±1.5 8.253 ＜0.001功能状况 联合组 14.6±1.5 20.7±2.7* 13.248 ＜0.001对照组 14.7±1.7 18.1±2.4 7.755 ＜0.001附加关注 联合组 23.8±2.6 11.6±1.2* 28.580 ＜0.001对照组 23.9±2.4 13.3±1.5 25.124 ＜0.001

3.讨论

肿瘤免疫治疗指通过诱导或增强机体对肿瘤细胞的清除，与传统的化疗药物相比具有有效率高及不良反应低等优点，其中最常见的为细胞免疫疗法，通过激活或增强淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞等免疫效应细胞消灭肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用[6,7]。研究发现，肿瘤免疫疗法直接杀灭肿瘤细胞的同时可显著改善肿瘤诱导的免疫耐受，可协同增强化疗药物对肿瘤细胞的抑制作用，越来越多的免疫增强药物应用于恶性肿瘤的辅助治疗[8,9]。黄芪多糖为临床上常见的免疫调节药物，可显著增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，增强NK细胞活性和IL-2的产生，同时可促进化疗药物处理后的小鼠骨髓造血祖细胞增殖成熟，并促进外周血WBC和RBC回升[4,10]。王玉东等[11]使用不同浓度黄芪多糖与宫颈癌Hela细胞共培养，发现黄芪多糖可显著抑制宫颈癌Hela细胞生长，可能与黄芪多糖下调cyclin B和cyclin E表达和上调p21有关。韩涵等[12]研究发现黄芪多糖对宫颈癌Hela细胞迁移和侵袭能力具有抑制作用。此外，多个研究发现黄芪多糖对宫颈癌C-33A细胞和C-4l的生长、迁移和侵袭均具有明显的抑制作用[13]。目前临床上将黄芪多糖与化疗药物联用，发现黄芪多糖具有减毒增效的作用。本研究中，尽管黄芪多糖联合TP方案治疗IV期宫颈癌有效率与单纯TP方案治疗患者无明显差异，但不良反应发生率、化疗耐受性及血象均显著单纯TP方案治疗患者，证实黄芪多糖对TP方案治疗IV期宫颈癌具有减毒增效作用。

IL-2为T细胞生长因子，对T淋巴细胞增殖及分化具有重要作用，同时可促进细胞毒性T淋巴细胞、单核巨噬细胞和B淋巴细胞等免疫细胞激活，通过JAK/STAT5通路、丝裂原活化蛋白激酶途径和磷酸酰肌醇-3-激酶等信号传导通路发挥功能。目前研究发现黄芪多糖可显著提高荷瘤小鼠机体IL-2表达而抑制肿瘤细胞的增殖及侵袭[14,15]。本研究中，黄芪多糖联合TP方案治疗IV期宫颈癌患者化疗后IL-2水平显著高于单纯TP方案治疗IV期宫颈癌患者，进一步研究发现CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞单纯TP方案治疗IV期宫颈癌患者，表明黄芪多糖可显著提高宫颈癌患者IL-2水平，提高免疫效应T淋巴细胞数量而增强TP方案治疗IV期宫颈癌疗效，基于目前的研究进展及本实验的证据，建议在临床上将黄芪多糖应用于多种肿瘤的辅助治疗，但值得注意的是黄芪多糖仅用于辅助治疗而不能替代化疗药物的主导地位。