MTHFRC677T基因纯合突变、高Hcy伴多项自身抗体阳性脑梗死1例

李 涛，崔京京，李晓燕，刘 欣，李伟皓，祖志超，郭亚平，王 佩

病例男，46岁，因发作性右侧头面部麻木10余天，加重伴右侧肢体无力19 h，于2019年6月27日入院。患者10 d前曾检查头颅磁共振，未见新发梗死，口服“叶酸片、甲钴胺营养神经”治疗，效果不佳。既往体健，无吸烟饮酒史。查体：BP 140/90 mmHg，神志清楚，构音障碍，右侧眼裂小，右侧眼球震颤（+），右侧面部汗少，伸舌右偏，右侧指鼻试验欠稳准，右侧巴氏征可疑阳性，NIHSS评分2分，洼田饮水试验5级，GCS评分15分。头颅CT未见异常密度增高影；头颅MRA平扫示延髓右侧部梗死；颈部血管彩超示右侧椎动脉频谱形态异常，远端病变可能。血常规：白细胞 17.13×109/L，血小板 576×109/L；血生化：ALT 64 U/L，AST 43 U/L，TBIL 26.1 mol/L，DBIL 8.8 mol/L，IBIL 17.3 mol/L，ALP 70.5 U/L，γ-GT 28.11 U/L，Hcy 112.5 mol/L， 血糖血脂正常；病毒性肝炎感染指标、肿瘤标志物、感染相关指标等未见明显异常。进一步筛查脑血管疾病危险因素，检测ANCA示核周型-ANCA(pANCA）强阳性，检测MTHFRC677T基因示TT型。由于患者肝功能异常，进一步检测肝脏疾病抗体谱示，抗SLA抗体强阳性、PCA阳性。建议患者行肝组织穿刺活检，患者拒绝。

临床诊断：（1）脑梗死，椎-基底动脉系统小动脉闭塞型；（2）高血压病 1 级；（3）肝功能异常；（4）高 Hcy 血症。给予患者清除氧自由基、抗动脉硬化、改善循环、营养神经、补充叶酸和肌注维生素B12降Hcy、抗血小板聚集等治疗20 d后，患者好转出院。

讨论脑卒中是世界第2致死原因，其致残率高达50%。脑梗死占脑卒中的60%～80%[1]，严重威胁患者生命和健康。氧化应激不仅是脑梗死等缺血性脑血管病的重要病理生理反应，同时又在疾病的各个阶段起着不同程度的作用[2]。因此，能够引起氧化应激反应的致病因子与脑卒中的关系成为研究热点。

本例为中年男性，既往体健，且无吸烟饮酒史，无高血脂、糖尿病等心脑血管疾病的高危因素，但是依据其临床表现、头颅MRA等明确诊断为小动脉闭塞型脑梗死。诊疗过程中发现，患者Hcy水平显著升高达112.5 mol/L。研究认为，Hcy水平轻度至中度升高（＜50 mol/L）是诱发缺血性脑卒中的独立危险因素[3]。一项关于心脑血管疾病和Hcy关系的研究表明，Hcy水平每增加5 mol/L，脑卒中的风险增加1.65倍[4]。高Hcy通过诱导细胞氧化应激、活化炎症介质、损伤血管内皮、影响凝血功能、诱导平滑肌细胞增殖等多种机制发挥致病作用，可能氧化应激占主导地位。Hcy可以降低谷胱甘肽过氧化物酶mRNA水平，从而抑制该酶的活性，导致内皮细胞的抗氧化机制受损[5]。

分析Hcy升高的原因，患者MTHFRC677T基因纯合突变，PCA阳性。MTHFR是叶酸代谢的关键酶，MTHFR可以催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化还原为5-甲基四氢叶酸，此过程为Hcy的甲基化提供甲基，从而调节Hcy水平[6]。MTHFRC677T基因突变导致MTHFR活性降低甚至缺乏，进而影响Hcy代谢，引起Hcy水平升高。PCA是机体免疫系统功能紊乱、针对胃壁细胞表面的H+/K+ATP酶和胃泌素受体产生的一类免疫球蛋白[7]，该抗体生成后作用于胃壁细胞，使盐酸、内因子分泌减少，维生素B12等多种营养物质吸收障碍，而维生素B12是Hcy代谢的甲硫氨酸循环过程中必需的辅因子[8]，一旦缺乏，将导致Hcy堆积、水平升高。因此，MTHFR基因突变和PCA的产生共同作用，致使Hcy水平升高。

抗SLA抗体是1型自身免疫性肝炎（AIH）的特异性抗体，其特异性均接近100%，且具有致病性[9]。本例该抗体强阳性，高度怀疑AIH。但由于患者拒绝肝组织穿刺活检，现有指标尚不满足AIH的诊断。对其致病机制的研究发现，它还可以引起体内氧化应激反应，因此，它也可以造成患者脑梗死的发生，但目前国内外相关研究较少。抗SLA抗体靶抗原为硒代半胱氨酸-tRNA合成酶[10]，一旦产生会影响其正常功能，使硒代半胱氨酸合成障碍。硒代半胱氨酸是谷胱甘肽过氧化物酶等含硒酶的活性中心，谷胱甘肽过氧化物酶是一种过氧物分解酶，它在体内可以催化还原性谷胱甘肽转化为氧化性谷胱甘肽，这一过程使有毒的过氧化物还原成无毒的羟化物，从而保护细胞膜结构和功能不受过氧物的干扰和损害[11]。因此，抗SLA抗体的产生致使谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，体内的过氧物不能被还原而造成堆积，致使氧化应激反应发生。

ANCA是血管炎的血清标志物，本身即具有损伤性，一旦产生作用于中性粒细胞，使其异常死亡破裂，释放大量酶类及其他内容物，作用于血管壁及其周围组织，发生炎性反应、甚至变性坏死继发多种病症。血管内皮的炎性病变是心脑血管疾病的病变基础，也是心脑血管疾病急变的始作俑者[12]。

本例MHTFRC677T基因纯合突变、PCA阳性造成Hcy的显著升高。高Hcy血症和抗SLA抗体均可以通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶活性，引起氧化应激反应。患者同时合并ANCA阳性、血管的炎性病变等多种因素，共同导致脑梗死的发生。本例的复杂性在于出现了多项检测指标的异常，通过对这些看似毫无关联指标的深入分析发现，在它们的综合作用下，导致脑梗死发生。因此，在了解致病机制后，在后续治疗上就充分考虑了这些因素的病因治疗，获得很好的疗效。

综上所述，对脑梗死患者应及早筛查HCY、MTHFRC677T基因及ANCA等自身抗体，以利于疾病的早期诊断和治疗。