糖化白蛋白在妊娠期糖尿病监测中的研究进展

侯益轩，吴丽萍，刘燕萍

1中国医学科学院 北京协和医学院护理学院，北京 1001442中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院营养科，北京 100730

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期发生或孕期首次发现的不同程度糖耐量异常[1]。孕前体质量指数(body mass index，BMI)异常、2型糖尿病家族史等是GDM的发病风险[2]。国际糖尿病联盟2017年数据显示，全球GDM患病率为16.2%[3]。美国GDM的发病率为6.9%～17.8%[4]。随着诊断方法的改变，人们生活和社会文化水平的提高，GDM发病率逐年增加。2010至2012

年间，Zhu等[5]对我国13家医院17 186名孕妇进行调查，得出国内GDM发病率为17.5%，是2006年(5.078%)[6]的3.4倍。因与母婴近远期并发症密切相关[7- 9]，GDM孕期治疗中进行血糖监测、达成良好的血糖控制至关重要。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)浓度反映测定前2～3个月的平均血糖水平，用于GDM监测存在“延迟效应”且易受血红蛋白浓度、铁蛋白浓度等的影响； 糖化白蛋白(glycated albumin，GA)浓度可反映测定前2～3周的平均血糖水平，不受球蛋白、乳糜变化的影响，是近年糖尿病学界关注的热点，符合GDM血糖监测需求，适合应用于GDM患者，但尚未得到相关临床指南的正式推荐。本文从GDM监测手段、测量方法、监测的影响因素及国内外GA浓度的参考值范围等方面进行综述。

1 妊娠期糖尿病监测手段

临床上进行血糖监测的手段主要有尿糖、血糖以及糖化蛋白。尿糖监测无创，价格相对便宜，受孕期肾小球滤过率增高影响，易出现假阳性结果，准确度不高。血糖监测主要为静脉血浆血糖测定和指血血糖自我监测。静脉血浆血糖测定不适于每天多次测量；指血血糖自我监测反映即时血糖水平，通过每天多次测量，能初步了解大的血糖轮廓，但不仅易受仪器本身精确度、操作者因素等的影响[10]，还易受被测试者情绪波动、运动、饮食、药物等因素影响，结果波动大，只能作为孕期自我管理的手段，往往无法作为临床决策的依据。糖化蛋白是糖尿病诊疗中重要的临床指标，包括HbA1c和GA两种。

1.1 糖化血红蛋白浓度在妊娠期糖尿病血糖监测中的局限性

HbA1c是葡萄糖与血红蛋白缓慢、持续、不可逆的非酶促糖化产物，其浓度与葡萄糖浓度成正相关，已成为临床评估长期血糖浓度的金标准。HbA1c浓度受红细胞寿命长短的影响，人类红细胞寿命约120 d，故HbA1c浓度能够显示测定前2～3个月的平均血糖水平。GDM病程短，而血红蛋白半衰期长，不能反映短期血糖水平，存在“延迟效应”。另一方面，HbA1c浓度与铁蛋白代谢及红细胞更新率有关。孕晚期孕妇对铁的需求量增加，红细胞增殖活跃，大部分女性会表现为缺铁甚至贫血状态。Hashimoto等[11]研究表明，HbA1c在妊娠晚期水平升高与缺铁有关，妊娠期铁蛋白与HbA1c水平呈负相关。故孕期铁代谢的特点可能导致HbA1c对血糖水平的高估。此外，在孕期补充的复合维生素中，维生素C是最常见的成分，有研究显示维生素C会抑制糖基化，使HbA1c水平下降[12]，也可能导致对孕期血糖水平的低估。因此，HbA1c用于GDM监测有一定局限性。

1.2 糖化白蛋白浓度在妊娠期糖尿病血糖监测中的优势

GA值生成的量与血糖浓度、白蛋白的半衰期有关。与红细胞寿命相比，白蛋白的半衰期更短(约为17～18 d)，故GA浓度可作为血糖的短期监测指标，反映测定前2～3周的血糖水平[13]。《中国血糖监测临床应用指南(2015年版)》指出，GA水平应在糖尿病血糖监测中逐渐得到推广和使用[14]。然而，研究GA值用于监测孕期血糖水平的时间不长，故研究较少，尚未得到相关临床指南的正式推荐。

2 糖化白蛋白的测量方法及监测的影响因素

2.1 测量方法

GA的测量方法包括高效液相色谱法、离子交换法、染色法、亲和色谱法等[15]。日本学者研发的离子交换液相法是检测GA最早的方法，这种检测方法成本高，处理样本量少，并未得到临床广泛应用。之后，美国研制了一种固体酶法检测GA，具有较高的特异性，但检测结果会受到输注氨基酸等因素影响。日本在固体酶法的基础上研发出液态酶法检测GA的浓度，并在检测过程中注入了糖化氨基酸酶与内源性糖化氨基酸发生反应以使检测结果不受影响。同时，用溴甲酚紫替代原来的溴甲酚绿法，减少了球蛋白对测量结果的影响，提高了特异度，使测量结果更加准确[16]。目前由日本研发的液态酶法GA测定试剂盒已广泛用于临床，我国于2003年开始在临床中应用此法测定GA浓度[17]，但该检测试剂依赖进口，价格昂贵。2016年，连国军等[18]建立了酮胺氧化酶法测定GA的新方法，利用特异性蛋白酶裂解GA释放出糖化氨基酸，再经过酮胺氧化酶氧化释放出过氧化氢，过氧化氢经Trinder’s反应显色后，与标准液对比得出GA含量。该法与日本ASAHI公司提供的GA测定试剂方法相比，测量结果无显著性差异，相关性好，且试剂成本仅为进口试剂销售价格的1/8左右，但目前相关研究较少，尚需进一步验证。

2.2 监测的影响因素

GA浓度表示的是GA占总蛋白的百分比，故其不受白蛋白浓度的影响，排除了不同个体白蛋白差异引起的偏倚。但GA会受到白蛋白半衰期影响，任何影响白蛋白半衰期的因素均会导致GA值发生变化。

2.2.1 年龄

年龄是影响GA水平的因素之一，与之呈正相关。Okada等[19]研究表明，随着年龄增加，白蛋白代谢减慢，GA值升高。

2.2.2 体脂含量

BMI与GA水平呈负相关[20- 22]，这可能与肥胖者代谢率增加，白蛋白更新速度、分解代谢速度加快等因素有关。Reynolds等[23]研究发现,在BMI值较高的成年人中，GA含量较低。

2.2.3 感染或非感染性炎症状态

感染或非感染炎症状态均会使白蛋白合成加快，消耗增加。因此，炎症状态可能导致GA值下降。

2.2.4 甲状腺激素

甲状腺激素能够促进白蛋白分解，从而影响GA的水平。Koga等[24]研究表明,GA与促甲状腺激素呈显著正相关，与游离T3、游离T4以及甲状腺素呈显著负相关。当甲状腺功能亢进时，血清白蛋白更新速度加快，GA值偏低，甲状腺功能减退时，GA值则偏高。因此在甲状腺功能异常的孕妇中，使用GA监测血糖水平应慎重。

2.2.5 其他因素

肝硬化会使白蛋白更新速度减慢，GA水平偏高。肝硬化伴高血糖患者合并低蛋白血症(白蛋白<30 g/L)时,不宜采用GA评估血糖水平[25]。肾病综合征会使大量白蛋白经尿排出，导致低白蛋白血症，GA值偏低，且这种变化不受血糖水平的影响。糖尿病肾病综合征患者GA水平也较低[26]。糖皮质激素过量时白蛋白分解代谢增强，半衰期缩短，GA值下降，反之GA值上升。

3 糖化白蛋白的参考范围

3.1 非孕期

目前研究中的GA值均由日本液态酶法测定。2006年，日本糖尿病协会提出了GA 的参考值范围为12.3%～16.9%。2011年日本1575例(26～78岁)既往无糖尿病史体检者的研究表明，GA≥15.5%可作为糖尿病诊断的切点值[27]。Kohzuma等[28]提出美国健康人群GA的参考值范围为11.9%～15.8%。2009年，周建等[29]对全国10个中心380例正常体重、正常糖调节者(20～69岁)的GA水平进行了测定，推荐10.8%～17.1%为中国人GA的正常参考值。周翔海等[29]在2009年对北京地区576名无糖尿病病史者研究显示，GA正常参考值范围为11.89%～16.87%。2011年，刘延苏等[31]对3628名非糖尿病者进行了GA的监测和分析，发现GA的参考值范围为9.17%～18.60%。2016年，黄迪等[32]通过研究广州地区18～70岁3032名健康个体，得出广州地区GA正常参考值范围为11%～15%,30周岁以上个体每增长15岁,参考范围上限可增加0.4%左右。

3.2 孕期

GA作为一种新的监测方法用于GDM时间不长，且目前研究中的GA值均由液态酶法测定。2010年日本糖尿病和妊娠协会推荐测定GA用于预防母亲和胎儿的围产期并发症。2012年，Hiramatsu等[33]对日本9个中心糖代谢正常的574名孕妇测量GA水平，提出GA的参考值范围为11.5%～15.7%，并且提出GA值在孕晚期明显下降，且在妊娠早、中、晚期GA的参考范围分别为(14.4±2.2)%、(13.7±1.9)%、(13.0±2.0)%。王燕[34]以80名健康孕妇为对照组，同期产检诊断为GDM的50名孕妇为GDM组，分别测定GA值，分析发现两组孕妇在妊娠中晚期GA水平差异具有统计学意义，GA可作为GDM血糖监测的有效指标。王晶等[35]于2013年通过研究101名妊娠中期非GDM健康孕妇，提出妊娠中期GA正常参考值范围为10.9%～15.3%。2014年，王凤环等[36]通过对908名健康孕妇进行分析，得出GA范围为9.40%～14.70%，且孕12～16周、24～28周、36～38周的GA参考值范围分别为10.53%～15.30%、10.00%～13.98%、9.03%～13.50%。郝宝珺等[37]于2015年提出妊娠中期GA的正常参考值范围为11.1%～15.3%。以上大部分研究排除了具有甲状腺、肝肾疾病等可能影响血清白蛋白周转率的病例，故所得GA参考值的应用范围受到限制。

4 妊娠期糖化白蛋白浓度与糖化血红蛋白浓度的相关性

HbA1c已广泛应用于临床工作中，因此，研究GA与其相关性有助于进一步认识GA监测血糖的临床意义。国内外研究显示,在非孕期GA与HbA1c有较好的相关性[38- 40]，且当HbA1c为6.5%时，GA的水平大致处于17.0%～20.0%之间。

孕期HbA1c与GA的相关性可能有别于非孕期。HbA1c浓度在孕期呈双向变化，孕中期明显下降，孕晚期上升，且孕早、晚期之间无明显差异，孕期GA值在孕中、晚期明显低于孕早期[33]。2013年，Pan等[41]通过研究得知GA与空腹血糖以及餐后血糖联系比HbA1c更紧密(空腹时r=0.511，餐后2 hr=0.420)，同时提出HbA1c和GA均与胰岛素抵抗有关，HbA1c与胰岛素抵抗指数呈正相关，GA与胰岛β细胞功能呈负相关。2016年，张硕等[42]通过对323例GDM孕妇(足月分娩、单胎、无其他合并症及并发症)研究分析得出，GA与HbA1c呈线性正相关(r=0.4)，直线回归方程为GA=5.9+0.9HbA1c，即当HbA1c为5.7%时，GA浓度为11.3%。同年，邱芬芳等[43]纳入200名孕妇(正常组98名、糖耐量受损组57名、GDM组45名)的研究发现，3组GA水平与HbAlc水平均具有相关性,r值分别为0.587、0.764、0.834。金玥雯等[44]对妊娠时年龄≥35周岁的1201名孕妇的研究发现，HbA1c与GA呈正相关(r=0.206,P<0.01)，HbA1c和GA联合检测对辅助诊断高龄孕妇GDM具有重要价值。

5 糖化白蛋白浓度与分娩结局之间的相关性

近年来，研究发现GA与糖尿病并发症呈相关性，王霖霞等[45]研究表明，GA与糖尿病视网膜病变呈正相关。在孕期，GDM患者糖代谢异常通常会导致孕妇及胎儿不良分娩结局，其中，孕妇高血糖是巨大儿的主要成因，王凤环[46]发现在孕24～28周、36～38周GA水平与新生儿体重之间存在正相关关系。2016年，Li等[47]研究表明，妊娠24～28周，GA浓度超过13.0%时，新生儿出生体重大于3500 g及分娩巨大儿的风险增加。妊娠36～38周，GA浓度超过12.0%时，新生儿出生体重大于3500 g以及分娩巨大儿的风险增加。同年，Sugawara等[48]通过对42名孕妇(糖尿病组孕妇平均孕周为38.2±1.4，正常孕妇平均孕周为38.1±1.0)进行回顾性研究发现，以15.8%作为GA浓度的临界值时，新生儿低血糖的敏感度和特异度分别为70.0%和81.2%，心肌肥厚的敏感度和特异度分别为87.5%和79.4%，巨大儿的敏感度和特异度分别为 75.0%和85.3%。2017年，Sugawara等[49]进一步研究表明，GA与婴儿并发症(新生儿低血糖、低血钙、红细胞增多症等)呈显著正相关。

6 小结

综上所述，GA有望成为GDM良好的监测手段，可预测分娩结局。但鉴于目前研究较少，我国尚未产生用于临床的诊断标准，应积极积累制定GA参考值范围及诊断切点所需的可靠证据，推动其应用于妊娠期糖尿病的临床诊疗。