下肢大关节手术围手术期抗凝治疗

2019-02-21吴志宏郭开今

协和医学杂志 2019年6期

曲哲，吴志宏，郭开今

1徐州医科大学附属医院骨科，江苏徐州 2210062中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院医学科学研究中心，北京 100730

下肢大关节手术包括全髋关节置换术(total hip arthroplasty, THA)、全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)和髋部骨折手术(hip fractures surgery,HFS)。由于手术创伤、应激反应、术后卧床患肢制动等因素可造成静脉内膜损伤，血流瘀滞和血液高凝状态，使患者术后静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)发生风险大大增加[1- 2]。VTE包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)两种类型，是围手术期死亡及院内非预期死亡的重要原因[3]。既往文献报道，若术后未予抗凝治疗，经血管造影证实的DVT发生率在THA、TKA、HFS术后分别为42%～57%、41%～85%和46%～60%；PTE发生率在THA、TKA、HFS术后分别为0.9%～28%、1.5%～10%和3%～11%[4- 5]。而PTE中约90%的栓子来源于下肢深静脉，如血栓累及髂静脉、股静脉及腔静脉，PTE发生风险可高达50%[6]。因此，为了降低VTE发生率、死亡率以及医疗费用，有效的预防性抗凝治疗势在必行[7]。美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP)早在1986年就发表了《抗栓治疗及血栓预防指南(第1版)》，至2012年已更新至第9版(ACCP- 9)[8]；2007年美国骨科医师协会(American Association of Orthopaedic Surgeons, AAOS)亦发表了《骨科大手术后VTE预防指南》[9- 10]，使越来越多的骨科医师认识到术后抗凝的重要性。我国于2009年制定了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[5]，并于2016年予以更新[11]。指南的推广应用可使术后VTE发生风险降低60%以上[12]，我国DVT发生率在THA、TKA及HFS术后分别降低至2.4%～6.49%、3.19%和3.77%～16.1%；致死性PTE发生率分别降至0.3%～4.7%、0.17%和0[11,13- 14]。至此，下肢大关节手术围手术期抗凝治疗预防VTE已成为骨科业界共识，并且成为术后加速康复的重要环节。本文对下肢大关节手术围手术期常用抗凝药物、抗凝方案、抗凝治疗的风险及复杂情况下的抗凝治疗作一综述。

1 常用抗凝药物

抗凝包括抗凝血因子和抗血小板两类，其中抗凝血因子药物可分为维生素K拮抗剂(华法林)、直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)、间接凝血酶抑制剂(普通肝素、低分子量肝素)和凝血因子Ⅹa抑制剂(磺达肝葵钠、利伐沙班、阿哌沙班)等。2012年ACCP- 9指南推荐对下肢大关节手术患者采用以上任一药物抗凝，而2016年ACCP- 10及我国的预防指南均对抗凝药物推荐进行了更新[6- 11]。

1.1 维生素K拮抗剂

代表药物为华法林，可影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，由于良好的抗凝效果及低廉的价格，常用于长期抗凝治疗。而其治疗窗窄，显效慢，易受食物和其他药物的影响，需常规监测凝血酶原时间的国际标准化比值(international normalized ratio,INR)(正常值2.0～2.5)，目前已较少用于围手术期VTE的预防。对华法林和低分子量肝素抗凝效果的研究多认为后者具有较大优势[3]。但一项对二者在3011例THA术应用的对比研究发现，对于出院后长期症状性VTE发生率而言，二者并无明显差异(3.7% 比 3.6%，P<0.05)[15]。因此，华法林仍是大手术后抗凝治疗的可靠选择。

1.2 间接凝血酶抑制剂

普通肝素和低分子量肝素主要通过增强抗凝血酶-Ⅲ与凝血酶的亲和力发挥抗凝作用。普通肝素的出血风险较高，且其随剂量的增加而增加，应用时需持续监测活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)，目前临床已较少使用。低分子量肝素的抗凝效果呈明显的量-效关系，但出血风险并不随之增加，无需监测APTT，既保持了抗凝效果又降低了出血风险[16]，因此目前临床应用广泛。既往对低分子量肝素和华法林的比较研究较多，Hull等[17]通过对1436例THA、TKA患者的随机、双盲研究发现，低分子量肝素组较华法林组VTE总体发生率低，但症状性VTE在组间无明显差异；同时，低分子量肝素组出血并发症发生率较高，因此在选择抗凝药物时应权衡利弊，这与绝大多数相关研究一致[18- 19]。

1.3 凝血因子Ⅹa抑制剂

新型口服抗凝药利伐沙班、阿哌沙班可高选择性直接拮抗凝血因子Ⅹa，具有可口服给药、治疗窗宽、无需凝血时间监测等优势。大量文献证实了其优异的抗凝效果，Eriksson等[20]对THA患者的3期临床试验结果发现，与低分子量肝素相比，利伐沙班可显著降低总体VTE发生率(1.1%比3.7%，P<0.05)及症状性VTE发生率(0.2%比2%，P<0.05)，同时并不增加出血的发生； Turpie等[21]对3148例TKA患者的随机双盲研究显示，利伐沙班较皮下注射低分子量肝素可获得更低的VTE发生率，且两者出血风险无显著差异。Lassen等[22]比较阿哌沙班与低分子量肝素在TKA术后的抗凝效果，发现二者的DVT发生率均较低，但阿哌沙班组的出血风险明显降低。近期一项对口服凝血因子Ⅹa抑制剂与低分子量肝素在THA、TKA术后VTE预防的Meta分析结果显示，利伐沙班、阿哌沙班与依度沙班均具有更优的抗凝效果，其中利伐沙班的出血并发症发生率偏高，而阿哌沙班、依度沙班并不增加出血风险[23]。

1.4 直接凝血酶抑制剂

达比加群酯不依赖抗凝血酶-Ⅲ直接作用于凝血酶而发挥抗凝作用，主要应用于房颤和脑卒中的抗栓治疗，而对VTE的预防作用仍有争议。一项对3494例THA患者的随机双盲研究显示，达比加群酯与低分子量肝素间的抗凝效果无明显差异[24]，相似结果亦在TKA术后的应用中得到印证[25]。

1.5 抗血小板药物

传统观点认为，动脉系统血栓的防治主要依靠抗血小板，而静脉系统的血栓防治则以抗凝血酶为主，但2012年的ACCP- 9及我国更新版指南亦将阿司匹林列入推荐[3,6,11]。该推荐主要基于肺栓塞预防试验(pulmonary embolism prevention，PEP)[26]，并未将非症状性DVT纳入研究，而阿司匹林对VTE的预防作用目前仍缺少高质量的前瞻性临床研究。Chu等[27]发现，仅约8%的患者在关节置换术后单纯采用阿司匹林抗凝，其效果与抗凝血酶药物相当，但仍需进一步研究区分哪类患者采用抗血小板药物可获益更大。

2 常用抗凝方案

根据Caprini血栓风险因素评分，下肢大关节手术患者均属于VTE极高危人群[11]，对于无明显出血风险及抗凝禁忌患者，术后均应常规抗凝，这已成为骨科业内共识。然而，AAOS指南并未推荐具体抗凝方案及术后常规抗凝时间[10]。老版ACCP指南推荐采用任一药物抗凝10～14 d，2012年的ACCP- 9指南已将术后抗凝时间延长至术后35 d[6]。2016年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐了VTE预防的具体方案[11]：(1)对于THA、TKA术，可用低分子量肝素(术后12 h，预防剂量，皮下注射)、磺达肝葵钠(术后6～24 h，2.5mg，皮下注射)、阿哌沙班(术后12～24 h，2.5 mg×2次/d，口服)或利伐沙班(术后6～10 h，10 mg，1次/d，口服)，至少抗凝 10～14 d，对THA患者应延长至35 d；(2)对于HFS，若于伤后12 h内手术，可予以低分子量肝素(术后12 h，预防剂量，皮下注射)或磺达肝葵钠(术后6～24 h，2.5 mg，皮下注射)，若为延迟手术患者，应自入院之日起低分子量肝素抗凝，并于术前12 h停用，术后抗凝用药同前，抗凝时间至少10～14 d。

尽管中外指南均对下肢大关节手术后抗凝方案有较一致的推荐，但目前对最优选择仍存在争议。首先，有学者认为，基于部分患者术后症状性PTE、DVT发生风险较低，常规抗凝方案存在过度预防问题，增加了出血风险与治疗花费，因此应根据患者具体情况个体化制订[3]。Kulshrestha 等[28]将673例TKA患者分为常规抗凝组及选择性抗凝组，常规抗凝组对所有患者均予低分子量肝素抗凝(术后8 h开始，连用2周，后改用阿司匹林2周)，而选择性抗凝组依据一般状况、病史、并存疾病等区分VTE风险等级，对高风险患者抗凝方案同常规抗凝组，而对低风险患者仅予阿司匹林(术后第1天开始，连用4周)，结果发现根据VTE风险等级选择抗凝并未增加症状性DVT发生率，且该方法较常规抗凝组出血相关并发症发生率明显降低。Garfinkel 等[29]的研究亦通过VTE风险等级选择THA、TKA术后抗凝方案，提出个体化方案选择是平衡其出血风险的有效方式。对于低VTE风险患者(除外既往DVT/PTE史、DVT/PTE家族史、血液高凝状态、严重深静脉功能障碍、激素替代治疗史、严重心脏病及恶性肿瘤病史等情况)，有学者建议阿司匹林亦可用于VTE的预防，且其效果与抗凝血酶药物无明显差异，此观点仍需进一步研究[27]。

针对用药选择问题，多数研究选用单一药物，但目前亦有关于联合用药的探索。Tang等[30]比较了单用利伐沙班(术后6 h开始，10 mg/d，直至术后28 d)、单用低分子量肝素(术后12 h开始，4000 IU/d，直至术后28 d)与二者联合贯序使用(术后12 h开始，低分子量肝素皮下注射4000 IU/d×1周，随后改用利伐沙班10 mg/d，直至术后28 d)对髋周骨折内固定术后VTE预防效果及并发症发生率的差异，发现虽然单用利伐沙班组VTE发生率最低，但其与二者联合使用组并无统计学差异，而单用利伐沙班组术后引流量及切口并发症发生率明显增加，因此推荐二者联合使用。

对于骨科大手术后抗凝时限，目前仍存在较多争议。既往研究证实，骨科大手术后DVT形成的高发期是术后24 h内，早期予以抗凝干预有助于预防VTE发生；然而，大手术后血小板形成稳定血凝块的时间约为术后8 h，过早抗凝易诱发出血[31]。权衡利弊，多数指南建议应在术后6 h后根据引流量变化，创腔出血趋于停止时尽早开始药物抗凝，而对出血倾向明显患者，需酌情延后开始时间[11]。由于骨科大手术术后35 d是VTE发生高风险期，且PTE发生风险可持续24～35 d，有研究建议采取长时程抗凝。Forster等[32]对骨科大手术抗凝时限的Meta分析显示，对于THA，延长抗凝时限至35 d可获得更有效的VTE预防效果，然而对于TKA和髋周骨折手术，目前尚缺少抗凝超过10～14 d的临床研究证据。

3 围手术期抗凝治疗风险及并发症

骨科大手术后应用抗凝药物预防VTE不可避免会增加围手术期出血风险，因此临床需合理选择抗凝方案，权衡抗凝与止血间的平衡。术后出血可表现为切口或创腔出血、渗出增加，以及非切口部位淤血、瘀斑。切口出血、渗血时间延长易致伤口愈合不良，乃至伤口周围感染发生。McDougall等[31]对是否采用华法林进行THA术后抗凝的对比研究显示，华法林可使术后出血风险提高两倍以上。普通肝素除抗凝血酶外亦有轻度抗血小板作用，加之用量难以控制，临床使用中出血发生率可高达29.4%[33]。低分子量肝素作为普通肝素裂解的小片段，出血风险明显降低。既往文献报道，骨科大手术后低分子量肝素抗凝出血风险约1.4%～5%[31,34]。新型口服抗凝药物的抗凝效果优于低分子量肝素，可使骨科大手术后VTE及致死性PTE发生风险降低30%，下肢近端DVT风险降低50%以上[34]。其中，多数研究发现利伐沙班的抗凝效果最佳，阿哌沙班出血不良反应发生率较低，但出血风险偏高[23,34]。根据一项对1048例THA、TKA术后抗凝不良反应的回顾性研究，利伐沙班因伤口并发症再入院的发生率显著高于低分子量肝素(3.94%比1.8%，P<0.05)[35]。相比利伐沙班1次/d口服，阿哌沙班2次/d 口服可降低血浆血药浓度波动及峰值浓度，被认为有助于控制不良反应发生[36]。然而上述观点仍存在争议，Agaba 等[37]通过全国性医保数据库对THA术后常用抗凝药物的安全性进行探讨，发现使用利伐沙班的伤口并发症、引流量、血肿发生率最低，阿司匹林组最高。

为了获得止血和抗凝平衡，越来越多的学者建议序贯使用抗纤溶药氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)，即于切皮或松止血带前5～10 min予TXA 15～20 mg/kg静脉滴注，或关闭切口前予TXA 1～2 g关节腔局部应用，术后6～12 h依据引流量变化尽早启动抗凝[38]。TXA能与纤溶酶原可逆性结合，竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，达到抗纤溶效果。已证实TXA可显著减少THA、TKA手术出血量，降低输血率，是围手术期理想的止血药物[39]。同时，TXA被认为仅单纯抑制手术部位的纤溶反应以稳定已形成的血凝块，并不能促进新血栓的形成，因此不增加术后VTE风险。Duncan等[39]对13 626例THA、TKA术的回顾性研究显示，围手术期应用TXA止血并不增加术后VTE发生率及死亡率。因此，抗纤溶药序贯抗凝逐渐被接受，其可在减少术中出血的同时预防术后VTE发生。

抗凝治疗的其他并发症较少见。对于肝素类药物，可能诱发血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)，其是一种自身免疫性疾病，发生率在普通肝素及低分子量肝素中分别为2.6%和0.2%，但病死率高达30%，是一种较凶险的并发症[40]。使用低分子量肝素及口服抗凝药替代普通肝素有助于预防该并发症，一旦发生HIT，应立即停用肝素类药物，并开始替代抗凝治疗。皮肤坏死为抗凝另一罕见并发症，主要发生于使用华法林后，发生率低于0.1%[41]，多发生于皮肤注射部位，严重者可致肢体坏疽。此外，有文献报道抗凝治疗可致骨质疏松症，主要发生于普通肝素长期大剂量使用时，常规抗凝剂量极少发生，在低分子量肝素中则较为罕见，发生率约为0.04%[42]。

4 复杂情况下的抗凝治疗

随着人口老龄化及心脑血管疾病、高血压、糖尿病等发病率的增加，下肢大关节手术患者合并其他复杂基础疾病越来越常见，此时术后抗凝治疗应充分考虑患者的一般状况，个体化调整抗凝方案，以达到有效性和安全性的平衡。对于房颤、冠状动脉粥样硬化性心脏病及人工心脏瓣膜等患者，需长期服用阿司匹林或氯吡格雷抗凝，为了减少术中出血，多数学者建议应至少术前7 d停用氯吡格雷，术前5 d停用阿司匹林[11]；然而，亦有部分学者认为，氯吡格雷需术前7 d停用，而阿司匹林可继续用至术前[3]。若患者术前停用抗血小板药物后冠状动脉等血栓栓塞风险较高，可采用桥接抗凝法，即停用抗血小板药物后，改用低分子量肝素替代抗凝至术前12 h，术后12 h尽早继续低分子量肝素抗凝，持续至少14 d，术后1 d视出血情况恢复抗血小板药物[11]。桥接抗凝法在维持抗凝同时避免增加术中出血风险，是一种较有价值的方法[6]。此外，术前应监测INR，当INR<1.5时大部分手术可安全进行[43]。对于合并肝、肾功能障碍患者，应及时调整药物剂量，防止不良反应发生。并存出血性疾病(如血友病)及活动性肝病患者出血风险高，且术后仍有VTE形成风险[44]，目前尚无对其抗凝方案的专门研究，处理方案争议较大，ACCP- 9指南建议仅采用足部静脉泵或下肢间断性充气加压装置行物理预防[8]，而AAOS指南则支持可使用阿司匹林或华法林抗凝[3]。对于血友病患者，凝血因子替换治疗在围手术期应用的意义仍存在争议，有学者认为其可增加术后VTE发生风险，故不建议采用[44]。高血压、糖尿病均为VTE形成的重要危险因素，因此要合理降压、降糖，同时减少术中应激，积极行围手术期镇痛，维持血压、血糖稳定。