应用影像学技术评价他汀稳定冠状动脉易损斑块效果的研究进展

张韫欢 贺玉晓 石向欣 田 鹏 张丽美 许金鹏 宋书江

作者单位：071000 河北大学医学院

动脉粥样硬化是危及人类健康的病理状态，因其肉眼不能看到，且早期没有明显临床症状而不易被发现，但是在各种心血管危险因素的作用下，一旦动脉粥样硬化斑块进展为易损斑块，斑块破裂或出血，可能会造成局部动脉狭窄，继而出现缺血，甚至梗死，这种病理改变发生在冠状动脉，会导致急性心肌梗死；发生在脑血管，导致脑梗死[1]，即常见的危险性极大的突发性心脑血管事件。他汀做为临床常用的降脂药物，其在抗炎、抗氧化、保护血管内皮、稳定斑块及抗血小板活性等方面发挥重要作用，充分体现出其多效性。尽管通过血清学检测如CRP、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteins-9，MMP-9）等炎性指标，容易观察到动脉粥样硬化炎症状态的改变，但不能更客观地观察到动脉粥样硬化斑块组织学成分及其变化。目前，有多种成像技术可以检测出动脉粥样硬化斑块，尽管有各自的成像优势，但由于存在各种缺点及局限性，几乎没有一种可以在临床中精准地检测易损斑块。本综述的目的是总结目前我国临床研究较多的几种可以检测出冠状动脉易损斑块的影像学技术，讨论将其应用于临床实践的可能性及价值。

1.动脉粥样硬化与易损斑块

动脉粥样硬化的形成是多因素作用的结果，与高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、遗传因素及代谢综合征等有关[2]，但近年来，动脉粥样硬化呈现年轻化趋势，如果不能阻止其进展，将来会给家庭带来巨大的经济负担。动脉粥样硬化是一种慢性弥漫性进展性的炎症过程。动脉粥样硬化的发病机制不明，目前有多种学说，其基本病变是在各种因素刺激下，血管内皮细胞受损，脂质在动脉内膜不断沉积，内膜发生纤维化，逐渐形成粥样斑块，导致血管壁变硬、管腔狭窄，以及斑块破裂及血栓形成，最后阻塞血管引起各个器官缺血性改变，出现各种急慢性疾病。在形成粥样斑块的过程中，容易出现不稳定斑块。1989年，Muller等[3]首次提出不稳定斑块（vulnerable plaque）的概念，之后不稳定斑块逐渐成为心血管领域的研究热点。相对于稳定斑块，它是由巨大偏心脂质核（＞40%斑块体积）和薄层纤维帽（＜65μm）构成斑块主体，斑块周围还有大量炎症细胞浸润，在纤维帽下有大量坏死崩解产物、斑点状钙化、胆固醇结晶及新生血管[4]。易损斑块是在内在因素（炎症反应、氧化修饰、细胞凋亡或坏死、新生血管增多及血流动力学及血管剪切力改变等）和外在因素（感染、吸烟、剧烈运动及情绪波动等）的共同作用下逐步形成和发展的[5]。易损斑块通常为破裂斑块，根据动脉粥样硬化病变病理特征将破裂斑块的前期病变定义为“薄帽粥样斑块（thin cap fibroatheroma，TCFA）”，是引发血栓形成的常见原因[6]。其实易损斑块的表现形式多样，除了斑块破裂，还有斑块侵蚀和钙化结节。虽然2/3的急性事件是由TCFA破裂引起的，但其余的事件是由斑块侵蚀引起的，极少数是由钙化结节突出管腔所致[7]。与斑块破裂相比，斑块侵蚀通常表现出腔内狭窄程度轻、少量钙化、小范围的新生血管和少量的炎症细胞浸润。这些特性使它们比TCFAs更难检测，通常在影像学检查中显示阴性结果。有研究表明86%的动脉粥样硬化斑块破裂发生于非血流限制性管腔狭窄的病变[8]，这也表明了冠心病的发生与斑块大小无明显关系，而是与斑块的生物学特性密切相关，提示易损斑块的重要性。

2.他汀与易损斑块

他汀类药物是一类羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG CoA）抑制剂，通过抑制HMG CoA的还原，阻断胆固醇酯的合成，是一类强效降胆固醇药物。他汀在心脑血管领域享有至高的地位，早在20世纪70年代被研发用于降低LDL-C。在1994年，经过大量随机，安慰剂对照的临床试验，首次表明他汀可以减少心血管事件的发生。2005年，发表的一项荟萃分析显示，他汀在降脂的过程中，每减少1.014 mmol/L的LDL-C，5年内的心血管事件发生率就会减少约20%[9]。多项研究[10-11]表明，他汀类药物的强化降脂方案可减小冠状动脉粥样硬化斑块体积，起到阻断冠心病患者冠状动脉粥样硬化病变的进展的作用。其潜在效益可能与他汀的多效性作用有关，如改善内皮功能、稳定易损斑块、降低巨噬细胞活性和抑制增殖平滑肌细胞，以及在动物模型中已经证明的抗炎作用。大量他汀的随机对照试验证实，对于部分患者，应用他汀进行一级预防和二级预防，能降低动脉粥样硬化性心血管病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）事件。在英国，高强度阿托伐他汀的强化治疗在二次预防冠心病（coronary artery heart disease，CHD）中被证明是有效的[12]，但过于强调大量他汀强化降脂，会起到适得其反的效果。在部分研究中发现，当血LDL-C水平下降至1.95 mmol/L或者超过50%时，冠状动脉动脉粥样斑块体积百分比变化的数值不再变小反而变大[13]，提示存在阻断冠状动脉动脉粥样硬化病变进展的切点。近年来，有研究显示吡格列酮可以通过发挥抗炎作用起到减小斑块面积，稳定易损斑块，降低斑块破裂率的效果[14]，这意味着非他汀类药物在治疗动脉粥样硬化领域有了新的突破。

3.冠状动脉易损斑块的检测方法及他汀治疗效果评价的方法

目前有多种可以检测出冠状动脉易损斑块的影像学方法，利用影像技术对易损斑块早期进行预防性治疗，并定期评估治疗效果，及时调整用药方案，会有助于避免远期急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发生，降低AMI和心脏猝死的发生率，阻止甚至逆转冠心病的发展。目前临床常用于诊断冠心病的影像学检测手段是冠状动脉造影（CAG）以及计算机断层扫描血管造影术（CTA），但仅局限于观察病变血管的狭窄程度及狭窄引起的血流动力学改变，而不能检测出斑块的性质及组织学成分[15]，因此用于冠心病的危险分层缺乏准确性。近年来，随着冠心病的患病率及死亡率逐步上升，人们对易损斑块的研究不断深入，积极寻找出可以准确检测出易损斑块的影像学方法是研究热点。目前可以检测出易损斑块的方法主要分为有创性和无创性。

（1）血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）是第一个用于评估冠状动脉斑块形态学特征的技术，它在评估易损斑块的危险分层及治疗效果方面有突出的价值。IVUS具有良好的血管穿透性，可以定位于被覆于血管壁表面的斑块，识别斑块组织成分，如脂质、纤维及点状钙化等，其敏感性可达80%～90%。有研究表明IVUS可以评估冠状动脉临界病变，且优于冠状动脉造影，两者结合能够对患者冠状动脉临界病变进行危险分层，减小临床不良事件的发生[16]。当对同一患者连续使用IVUS时，可以显示出在他汀治疗下斑块破裂的愈合情况[17]。多项大型研究通过IVUS对比分析常规剂量与高剂量他汀对易损斑块的影响，证实强化他汀治疗可以减小斑块体积，阻止动脉粥样硬化进展[18-19]。但目前应用IVUS评估TCFA的脂质池大小及纤维帽厚度是有限的[20]。为了弥补在IVUS的空间分辨率不足等方面的缺点，在此基础上研究出虚拟组织血管内超声（virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS），它可以模拟斑块的组织学成分，用不同的颜色对不同的斑块成分进行染色处理并且定量分析，其精确性可达79.7%～92.8%[21]。随着对IVUS的更新改进，其在未来评估易损斑块危险分层及他汀治疗效果有很大的潜力。

（2）光学相干断层成像（optical CT，OCT）是一种高分辨率断面成像模式，使用红外光波对冠状动脉壁组织结构进行成像[22]，它的空间分辨率高于IVUS，而且特异性和敏感度均高于IVUS，在评估纤维厚度及脂质核大小方面有显著优势。有研究者应用OCT检查对接受他汀类药物治疗的急性心肌梗死患者进行研究，发现所有患者的纤维帽厚度在治疗一段时间后均较前显著改善（P＜0.01）[23]。Ye等[24]用OCT观察不同剂量阿托伐他汀对冠状动脉易损斑块的疗效，发现他汀类药物显著增加TCFA纤维帽厚度，降低脂质核心大小，且OCT检查能准确反映血LDL-C和CRP水平。但OCT成像的一个重要缺点是血管组织穿透能力有限，尽管部分研究中已经证实了OCT对易损斑块成像的可行性及用于评价他汀疗效，但仍需要进一步验证其在临床中的安全性和临床意义。

（3）多排螺旋CT（multisliecs helieal CT，MSCT）是临床中常用无创性检测有心绞痛症状的患者及中低危CAD患者冠状动脉狭窄程度的一线诊断方法，并且近年来发现，它除了可以观察动脉管腔狭窄程度，还可以根据斑块的性质及特征来识别易损斑块，为强化医学治疗提供指导。最近一项大型研究[25]结果表明，他汀类药物与冠状动脉粥样硬化斑块体积进展减慢、斑块钙化增加和高风险斑块特征减少有关，并且他汀类药物不影响冠状动脉病变狭窄严重程度百分比的进展，但会诱导表型斑块转化。尽管对心绞痛患者的标准治疗中，多排螺旋CT确实增加了显著的诊断效益，并可能导致治疗方案上的改变，从而提高患者的长期生存率。但目前其评估易损斑块的准确性、敏感性有限且低于有创性检查。随着技术的进步，多排螺旋CT的空间分辨率、时间分辨率、对比度分辨率不断提高，会更有利于对易损斑块的诊断及治疗评估。

（4）高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的原理是利用高分辨率黑血自旋回波和基于快速自旋回波（fast spin echo，FSE）的MR序列进行多对比成像[26]。MRI通过在不同序列（T1WI、T2WI、PDWI、3D-TOF）对血管壁清晰成像，可以用于区分斑块内纤维细胞、富脂和钙化、出血区域，且斑块内结构和成分与病理组织有高度一致性，在临床应用中有一定的价值。目前无创性MRI颈动脉脉斑块成像技术较为成熟，在观察颈动脉斑块内容物、血管重构及血流动力学等方面有突出的优势，且其敏感性和特异性较高。有部分研究[27]证实，在MRI观察下通过他汀类药物调脂治疗可以减轻斑块负荷，增加斑块的稳定性，缩小脂核容积。目前MRI在冠状动脉方面仅局限于用于体外和实验动物研究，而人在体研究较为少见。最近AQUAMARINE研究[28]尝试用非对比性T1加权磁共振成像技术通过斑块-心肌信号强度比（PMR）定量评估高强度斑块（可能代表不稳定性斑块），发现他汀类药物治疗可显著降低高强度斑块的PMR，表明其可以成为一种可重复定量评估斑块组成的有用技术，提示将来MRI应用于冠心病诊断有广泛前景。与其他技术相比，MRI有几个明显的优势，包括无放射性、无肾毒性、高空间分辨率和高软组织分辨率。然而，血管内磁共振成像对易损斑块的无创检测还面临着呼吸运动伪影、成像速度较慢等诸多障碍，仍需不断地改进。

（5）正电子发射计算机断层显像（positron emission CT，PET）是近10年来分子核医学迅速发展的代表性技术。PET可以反映细胞的代谢和功能从而对斑块定性、定量。PET与示踪剂结合成像是近年来研究趋势。国内研究以兔为研究对象，制备主动脉粥样硬化模型，发现易损斑块的SUVmean值高于稳定斑块，表明18F-FDG PET可以成为监测动脉粥样硬化进展和检测易损斑块的成像方法[29]。国外Tahara等[30]的实验中显示，他汀减少了斑块18F-FDG的吸收，证明PET具有评价他汀疗效的潜力。最近在国外的一项前瞻性多中心研究[31]中，用18F-FDG-PET/CT观察到他汀类药物在显示高危形态的非阻塞性冠状动脉斑块内的抗炎作用要大得多，表明他汀类药物可能通过另外机制不成比例地对动脉粥样硬化疾病进展期患者有利。目前血管PET显像可以帮助我们进一步了解斑块生物学的各个方面，目前的证据支持PET将来可作为量化心血管风险的一种新兴临床工具，以区分高风险斑块以及指导和监测抗动脉粥样硬化治疗的反应。

4.挑战与展望

在过去的几十年中，我们已经在动脉粥样硬化生物学的认识方面取得了显著的进展，尤其是对容易引发急性栓塞事件的易损斑块的认识，为了确定易损斑块的具体特征，我们还研究了多种不同的新成像方式。有创性检查虽然更能精确地检测出易损斑块，但目前只适用于有明确临床症状而需要行血管造影的患者，而不适用于无临床症状的高危因素患者，且如果用于长期评价治疗效果，会给患者带来痛苦，依从性下降。目前无创检查也能检测出易损斑块，并进行危险分层，体现出其可重复性的优势。然而，这些技术大多仍在不断完善，还需要大量的临床试验来验证，所以未来还需要进一步的研究来提高这些方法的敏感性和特异性，以便更准确地预测高风险斑块背景下的不良事件。