新型免疫联合分子靶向药物用于转移性肾细胞癌患者的一线治疗：来自国际转移性肾细胞癌数据库的临床研究结果

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

转移性肾细胞癌(metastatic renal-cell carcinoma，mRCC)的标准治疗方案主要包括以抑制血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路的络氨酸激酶拮抗剂为主的分子靶向药物单药治疗(如舒尼替尼、培唑帕尼)。但几项最新的Ⅲ期随机对照临床研究认为，新型免疫治疗药物联合治疗(伊匹利姆单抗+纳武单抗)或者新型免疫治疗药物与VEGF拮抗剂联合用于mRCC一线治疗，与传统分子靶向药物单药相比可获得更好的疗效。但是，对于mRCC的一线治疗方案而言，到底是新型免疫治疗药物(伊匹利姆单抗+纳武单抗)联用的疗效好，还是新型免疫治疗药物联合分子靶向药物的疗效好，仍不明确。本研究[DUDANI S,GRAHAM J,WELLS JC,et al.First-line immuno-oncology combination therapies in metastatic renal-cell carcinoma:results from the international metastatic renal-cell carcinoma database consortium.Eur Urol,2019,pii:S0302-2838(19)30609-8.]旨在借助国际最大的mRCC注册数据库(International mRCC Database Consortium，IMDC)对上述两种不同的联合治疗方案用于mRCC患者一线治疗的疗效及安全性进行比较，并评估了上述两种不同治疗方案对患者后续二线治疗的疗效影响。

作者对2005年至2018年12月31日期间，IMDC数据库中收录的来自38家医学中心的10 007例mRCC患者的临床资料进行回顾性研究，搜寻其中接受任意一种新型免疫治疗药物+分子靶向药物一线治疗的病例，以及伊匹利姆单抗+纳武单抗联合一线治疗的病例。收集的病例资料主要包括：患者的基线人口统计学数据、IMDC风险评分、肿瘤治疗情况以及预后情况。对所有患者的一线及二线治疗药物的应答率(response rates，RRs)、治疗初始至失败的时间(time to treatment failure，TTF)、治疗失败后启动下一治疗方案的时间(time to next treatment，TNT)、患者的总生存期(overall survival，OS)进行分析，并计算调整IMDC危险分层后的风险比(hazard ratio，HR)。作者从IMDC数据库中分别筛选了113例接受新型免疫治疗药物+分子靶向药物治疗的病例，75例接收伊匹利姆单抗+纳武单抗治疗的病例。前组队列与后组队列相比，一线RRS为33%vs.40%[95%可信区间(confidence interval，CI)=-8%～22%，P=0.4]，TTF为14.3月vs.10.2月(P=0.2)，TNT为19.7月vs.17.9月(P=0.4)，中位OS仍未达到，但差异无统计学意义(P=0.17)；TTF、TNT以及OS调整的HR分别为0.71(95%CI=0.46～1.12，P=0.14)、0.65(95%CI=0.38～1.11,P=0.11)和1.74(95%CI=0.82～3.68，P=0.14)。在上述所有mRCC患者中，共有64例(34%)患者接受了二线治疗，研究发现，如果患者接受VEGF为基础的二线治疗，那么一线接受新型免疫治疗药物+分子靶向药物治疗组患者的二线治疗RRs明显低于那些一线接受伊匹利姆单抗+纳武单抗治疗组患者(两者的RRs分别为15%vs.45%，95%CI=3%～57%，P=0.04)，但是两组患者的二线TTF并无统计学显著性差异(3.7月vs.5.4月，P=0.4)。本研究认为，一线接受新型免疫治疗药物+分子靶向药物治疗的mRCC患者，与伊匹利姆单抗+纳武单抗联合治疗的mRCC患者，在一线治疗效果及患者预后方面并无显著性差异；另外，绝大多数患者的二线治疗都选择的是以VEGF为基础的分子靶向药物，二线治疗的RRs在那些一线接受伊匹利姆单抗+纳武单抗联合治疗的患者人群中较高。

点评：mRCC患者的治疗方案在过去的20年经历了2次历史性变革，其中第1次变革就是分子靶向药物的应用，第2次变革是新型免疫治疗单抗的问世。近期一些Ⅲ期临床研究证实，新型免疫治疗与单抗的联合治疗，以及新型免疫治疗单抗+分子靶向药物的联合治疗对于透明细胞型mRCC患者一线治疗的疗效，可能优于传统的分子靶向药物一线治疗的疗效。这些研究结果提示，我们可能正处于mRCC治疗的第3次变革的浪潮当中，即将迎来一线联合治疗时代。但是，这两种不同的联合治疗方案对于mRCC患者一线治疗的疗效优劣并不清楚。本文作者借助IMDC数据库进行回顾性研究，发现上述两种联合治疗方案的疗效及患者的预后并无显著性差异，只是二线治疗的应答率存在一定影响。本研究的主要缺陷在于回顾性研究、样本量较小、随访时间短、没有对药物的不良反应进行分析与比较；但本研究的突出贡献在于首次比较了两种不同的联合治疗方案(新型免疫治疗单抗的组合vs.新型免疫治疗单抗+分子靶向药物的组合)对于mRCC患者一线治疗的疗效，并对不同联合治疗方案对患者二线治疗效果的影响进行了分析，具有较强的参考与借鉴价值，相信随着后续研究样本量的扩充以及随访时间的延长，这方面的研究结果一定会得到不断的更新。