寡转移性前列腺癌的治疗进展

张 栋，程 跃，严泽军

(宁波市第一医院泌尿外科，浙江宁波 315010)

前列腺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一[1]，预计2018年全球将新增127万前列腺癌患者，死亡病例将高达35万。在我国由于前列腺特异性膜抗原(prostate specific antigen，PSA)的筛查尚未普及化，部分患者初诊时已出现远处转移。既往这类患者只能接受以雄激素剥夺治疗(androgen deprived therapy，ADT)为主的姑息性治疗，随着手术与放疗技术的提高以及以阿比特龙为代表的多种新药的上市，前列腺癌的治疗手段越来越多，多项研究报道了对于寡转移性前列腺癌采用ADT联合阿比特龙或多西他赛、行原发灶及转移灶局部治疗及免疫治疗均能给患者带来生存获益。本文就寡转移性前列腺癌的治疗方式进行综述。

1 寡转移的定义

1995年，HELLMAN和WEICHSELBAUM首先提出了寡转移的概念——是指肿瘤在发生发展中介于局限性病变与广泛转移之间的一段过渡阶段[2]。其肿瘤生物侵袭性较广泛转移温和，且有研究发现寡转移与广泛转移的micro-RNA表达是有差异的[3]。针对寡转移的研究，目前已在肾癌、肺癌等多领域开展[4-5]，多数研究也证明了原发灶与转移灶的局部治疗能给患者带来生存获益。寡转移的概念已经被大多数学者所接受。但是寡转移的数目和部位仍有争议，有研究发现当转移灶≤5个时，患者的预后与无转移的患者比较无明显差别；但当转移灶>5个时，患者的预后要显著劣于≤5个转移灶的患者[6]。在2017年的前列腺癌专家共识会议上，多数学者认为寡转移指骨与淋巴结发生转移，也有少数学者认为内脏转移仍属于寡转移。而在转移灶的数量上，多数学者认为≤3处转移属于寡转移[7]。传统检查转移灶的方法多采用骨扫描、电子计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)，但这些方法对于低PSA的寡转移患者诊断的敏感性不高[8]，如今前列腺特异性膜抗原靶向正电子发射计算机断层显像(Prostate-Specific Membrane Antigen Position Emission Tomography，PSMA-PET/CT)的应用，使前列腺癌盆腔外转移灶检出的敏感性大大增加，原来不易发现的小病灶更易被影像所识别[9]。因此可能出现骨扫描的报告提示是寡转移，而PET-CT上的结果显示是多发转移的情况。总之，寡转移的定义仍需更多前瞻性随机对照试验进行研究。

2 寡转移性前列腺癌原发灶的局部治疗

指南推荐对于预期寿命大于10年的局限性前列腺癌患者，可以首选手术或放疗+ADT的联合治疗[10]，对于转移性前列腺癌首选ADT为基础的内科治疗。但近年来的研究发现对于寡转移性前列腺癌可以先行局部治疗，再行ADT治疗，其依据是单纯行内分泌治疗后的前列腺癌组织仍有100%活力，而残留的原发灶释放的促肿瘤生长因子和免疫抑制细胞因子能促进前列腺癌的进展及二次转移[11]，此时局部治疗可以起到减瘤的目的，缓解局部症状，并使患者生存获益。PARKER等[12]进行的一项研究共纳入2 061例转移性前列腺癌患者，随机分为ADT+放疗组与单纯ADT组，结果显示对于寡转移性前列腺癌患者联合治疗比单纯ADT治疗的OS提高了8%，并且放疗相关副反应发生率低。JANG等[13]将寡转移性前列腺癌患者分为两组，一组采用单纯ADT治疗，另一组采用机器人辅助下的前列腺癌根治性手术+扩大淋巴结清扫术+辅助ADT治疗。结果显示联合治疗组患者的无进展生存率及肿瘤特异生存率明显优于单纯ADT治疗组。BOEVE等[14]进行的一项研究纳入了432例转移性前列腺癌患者并按照1∶1比例随机分为ADT组与放疗+ADT组，中位随访47个月，两组患者的总生存(overall survival，OS)没有明显差别，但亚组分析显示：联合治疗组有改善PSA<142 ng/mL、Gleason≤8分、转移灶数目<5处的这部分寡转移患者的生存趋势。然而上述研究都未行转移灶相关的局部治疗，并且BOEVE等的研究只列出骨转移灶的数目，并未计算内脏转移及淋巴转移的情况，因此不排除寡转移患者是多发转移的情况。此外，既往大样本的回顾性研究均表明寡转移性前列腺癌原发灶的局部治疗能提高患者无进展生存、肿瘤特异生存、总生存等指标[15-19]。虽然目前寡转移性前列腺癌行局部治疗仍有一些争议，但对患者经过严格的筛选及评估后，原发灶的手术或放疗也是目前的选择之一。

3 复发性前列腺癌寡转移灶的治疗

近年来关于肿瘤转移机制的研究表明，除了早期来自原发灶的转移外，转移灶本身也可能成为进一步转移的来源[20]。基于这一理论，有学者提出基于转移灶的治疗可以采用手术或放疗。该治疗的目的是控制转移灶、延迟疾病进展及后续行ADT治疗的时间，并提高患者的生活质量。目前对转移灶的局部治疗在肾癌、 肺癌等都有应用[4-5]，而在前列腺癌领域中，一项多中心的Ⅱ期临床试验表明，对于复发性前列腺癌，转移灶的减瘤性治疗可推迟内分泌治疗的时间约为8个月，延长无PSA进展生存约4个月[21]。多项前瞻性临床研究证明针对淋巴结或转移灶的立体定向放疗可以改善寡转移性前列腺癌的无生化复发生存和无进展生存[22-24]。但上述结论还需更多Ⅲ期临床试验的验证。

4 ADT为基础的内科治疗

对于新诊断的转移性前列腺癌，ADT 仍是指南推荐的首选方案[25]。ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌的应答率可达80%，但是大部分患者经过中位时间18～24个月的治疗后都会发展成去势抵抗性前列腺癌[26]。在这部分转移性前列腺癌中，低转移负荷患者的PSA复发及临床复发时间要显著长于高转移负荷患者[26]。目前许多学者正在探索治疗低转移负荷性前列腺癌的有效方式。KYRIAKOPOULOS 等[27]进行的一项研究中共纳入790例转移性前列腺癌患者，其中393例患者单纯行ADT治疗，397例患者行ADT+化疗。结果表明虽然对于低负荷组联合治疗不能改善OS，但明显延长了从转移性激素敏感性前列腺癌进展为转移性去势抵抗性前列腺癌的时间。GRAVIS的研究小组[28]发现ADT+多西他赛联合治疗能明显提高高转移负荷前列腺癌患者的OS，而对于低转移负荷的前列腺癌，研究未发现能明显改善OS。其原因可能是高转移负荷前列腺癌患者预后更差，所以更能从多西他赛化疗中受益，而低转移负荷单纯用ADT就能显著延长OS，多西他赛化疗带来的药物毒副反应甚至可能超过患者的生存获益。此外，有学者对STAMPEDE研究G组数据再分析，研究显示接受阿比特龙+ADT治疗比单独ADT治疗的3年肿瘤特异生存率增加7.1%，并且在无失败生存、无骨相关事件生存、无转移生存方面，联合治疗组显著获益。综上，ADT联合多西他赛或联合阿比特龙能使部分寡转移性前列腺癌患者受益，但需要密切关注药物的毒副反应。

5 免疫治疗

肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法[29]。这种疗法有一定的治疗效果，而且还可避免对机体的损伤，因此近年来备受关注。近年来免疫治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌中的研究较多，也取得了非常重要的研究进展。一项Ⅲ期临床试验结果表明Ipilimumab治疗转移性前列腺癌没有明显的生存获益，但亚组分析显示对于寡转移性前列腺癌，Ipilimumab能显著提高无进展生存及无病生存[30]，这提示在肿瘤全身广泛转移之前免疫治疗可能是有效的。目前，也有数家机构正在开展寡转移性前列腺癌免疫治疗的临床研究(NCT02489357 和NCT02020070)，相信在不久的将来这些项目的研究结果能给临床治疗起到指导作用。

6 总结及展望

既往转移性前列腺癌强调的都是药物综合治疗为基础的全身系统性治疗，而近年来的前瞻性研究及大样本的回顾性研究分析发现，对于寡转移性前列腺癌局部治疗能给患者带来生存获益，但是对于不能耐受手术的患者，药物治疗还是首选的一线治疗。因此，临床医生仍需要结合患者肿瘤分期、全身耐受情况、生活质量期望值等选择最适合干预的手段。为了更合理地给寡转移前列腺癌患者提供治疗建议，研究者需要进行更加优化的风险评估和分层分析，以确定不同治疗方式的适用人群，尤其是需要增加此类前瞻性的随机对照研究，获得循证医学等级更高的支持。