肝假性淋巴瘤的诊断及治疗

于宽勇，江春平

于宽勇，江春平，南京医科大学鼓楼临床医学院(南京鼓楼医院)肝胆外科 江苏省南京市 210008

核心提要： 肝假性淋巴瘤是临床上罕见的疾病，目前被认为是一种良性病变. 该病的诊断极其困难，易与肝脏其他肿瘤相混淆. 本文从发病原因、临床特征、诊断及治疗等方面对该病进行了系统的综述，以提高临床医生对该病的认识.

0 引言

假性淋巴瘤又称反应性淋巴组织增生或结节性淋巴组织样增生，首先在肺中发现，由Saltzstein于1963年报道[1]，而肝脏的假性淋巴瘤是由Snover[2]于1981年首次报道.假性淋巴瘤可发生于胃肠道，胰腺，眼眶，皮肤等，肝脏的假性淋巴瘤极少发生，其性质属于良性，但其有恶变可能性[3]. 生长速度缓慢，临床多无症状，肿瘤指标常为阴性，多因体检或其他疾病就诊时发现. 而随着免疫组化技术及病理诊断水平的提高，近年来有关肝脏的假性淋巴瘤的报道明显增多，目前国内外文献未见大宗病例报道，因此对其病因病理，临床表现，辅助检查，诊断治疗及预后方面尚缺乏系统性认识，本文就近年有关报道归纳总结如下.

1 发病原因

肝假性淋巴瘤的发病机制目前尚不完全清楚，但可能与下列疾病相关. (1)免疫系统疾病： 12.8%的患者伴有免疫系统疾病，如自身免疫性甲状腺炎、抗磷脂综合征、干燥综合征等，这反映了其发生可能与自身免疫功能失调有关. (2)合并慢性肝脏疾病： 35.1%的病人合并慢性肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等. (3)伴有恶性肿瘤： 27.7%的患者伴发恶性肿瘤，如结肠癌、胃癌、卵巢癌等，有人认为，可能是机体对抗肿瘤的免疫反应过程促进了肝假性淋巴瘤的发生[4-6]. 国外文献报道了一例在干扰素治疗乙型肝炎后发生肝假性淋巴瘤的病例[7]. 这些都体现了肝假性淋巴瘤的炎性本质[8]. 另有文献报道[9，10]，IgG4相关性硬化性疾病可以表现为皮肤病灶，并且被认为是皮肤假性淋巴瘤的潜在发病机制. 而肝假性淋巴瘤与IgG4相关疾病是否有关，文献中鲜有报道. Calvo等[11]报道了两例原发性胆汁性肝硬化的病人发生肝假性淋巴瘤，且肿瘤中含有大量IgG4阳性浆细胞，然而他们认为这未必是IgG4相关疾病的一种临床表现，由于两者的发病机制目前都尚不清楚，因此需大量的病例资料确定两者的发病机制及是否存在关联.

2 临床特征

肝假性淋巴瘤可发生于肝脏任何部位，根据已有报道[9]，肝右叶较多发生，主要发生在女性，男女比例约1：8，大多发生在50-70岁年龄之间，平均年龄56.4岁，多为单发，多发者仅占13.2%，一般小于20 mm，平均直径为19 mm(4-105 mm). 临床表现及实验室检查常无特异性，肝假性淋巴瘤绝大多数见于女性，尤其是中老年. 这可能是由于女性绝经后雌激素水平的降低，更易导致免疫系统功能紊乱，从而促进了肿瘤的发生.

3 影像学检查

彩超、CT、MRI是常用的影像学检查方法，与肝癌相比，肝假性淋巴瘤的影像学检查缺乏特异性，易与肝脏恶性肿瘤混淆. B超常常表现为低回声病灶，有或无明确的边缘，密度均匀[12]. CT：平扫常为均匀的低密度病灶，增强后动脉期表现为轻度强化，门静脉期及延迟期呈现为强化减退，低于正常肝实质[13]. MRI： 肝假性淋巴瘤病灶在T1WI上均表现为低信号影，在T2WI上呈高或稍高信号影(图1)，大部分病变增强扫描后有轻度强化，以周边强化更明显，且延迟后周边持续强化，病变信号均匀，无出血及坏死、囊变(图2)，这种强化特点可能与其炎症细胞浸润和淋巴组织增生有关，提示肝假性淋巴瘤血供并不丰富[14]. 然而有时仍与原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)及肝脏转移瘤难以鉴别，它们之间仅仅存在细微差别，HCC增强程度比肝假性淋巴瘤更明显，且门静脉期及延迟期廓清更明显，呈低信号，有时可见包膜，另外，HCC常伴随肝炎病毒感染及甲胎蛋白升高[15]. 有文献报道[16]： HCC的表观扩散系数明显高于肝脏假性淋巴瘤，并且认为其可能在区分肝假性淋巴瘤与HCC中发挥重要的作用，肝脏转移瘤及肝假性淋巴瘤都可存在强化，然而肝假性淋巴瘤的动态对比增强磁共振通常表现为均匀的，而肝脏转移瘤由于常常存在中心坏死表现为不均匀[17，18]. 且肝脏转移瘤存在原发肿瘤及其它部位转移病灶[19]. FDG-PET在肝脏假性淋巴瘤的诊断存在一定价值，Suzumura等[20]对9例以往病例报道中应用FDG-PET检查方法的肝假性淋巴瘤患者进行分析，其中7例(78%)在肿瘤中显示出FDG摄取，中位数最大标准摄取值为4.3(范围： 3.4-7.2). HCC为2.64，胆管癌为5.20，转移性肝癌为4.38[21]. 然而PET是否可区分肝假性淋巴瘤和其它恶性肝脏肿瘤需要积累更多的案例信息来进一步确定. 近些年，随着肝脏超声造影的应用，可能对诊断有一定帮助，有文献报道[22]，肝假性淋巴瘤应用肝脏超声造影在Kupffer期呈现出缺损.

图1 肝假性淋巴瘤病灶在T1WI上均表现为低信号影, 在T2WI上呈高或稍高信号影. 箭头所指为肝假性淋巴瘤在MRI的T2WI像呈高信号影.

图2 肝假性淋巴瘤的MRI表现. A: 动脉期 B: 静脉期 C: 延迟期.

组织病理、免疫组化及基因学检查： 假性淋巴瘤在组织学上主要由多克隆的淋巴细胞组成，另有数量不等的成熟的浆细胞、巨噬细胞等炎性细胞. 淋巴细胞形状和大小可存在一定异质性，细胞分布呈弥漫性，团片状或多灶性，常伴有淋巴滤泡形成，中央为活性生发中心. 组织中可见残留的肝细胞索与小胆管，由于淋巴细胞浸润，常出现淋巴上皮病样改变. 病灶周边无包膜，淋巴细胞和周围肝窦或门管区呈交错分布[23]. 免疫组化染色显示： T细胞与B细胞群体数量比例相似，表明淋巴细胞为多克隆性. 生发中心主要为B细胞，T细胞围绕在外周. 表明为增生性淋巴滤泡. 然而，生发中心内的淋巴细胞Bcl-2呈阴性，表明肿瘤的反应性和非肿瘤性病变性质IGH和TCR-γ基因重排分析显示无单克隆重排表型，呈多克隆性[23，24].

诊断及鉴别诊断，肝假性淋巴瘤的诊断非常具有挑战性. 仅仅凭借影像学检查去诊断或鉴别极其困难，术前针刺活检组织学结合免疫组化、原位杂交和基因重排等可帮助确诊，但因取材的局限性，且存在导致恶性肿瘤种植播散的风险，应谨慎诊断及应用. 并且确诊时需与下列疾病相鉴别： (1)MALT淋巴瘤： 呈低度恶性，可以转化为B细胞性淋巴瘤，主要特点是淋巴细胞有一定异型性、特征性淋巴上皮病变，常出现肿瘤周肝门管区及肝窦浸润，B细胞标记阳性，并且IgL原位杂交、IgH及TCR-γ基因重排多为单克隆性生长[25-27]. (2)炎症性肌纤维母细胞瘤： 是一种间叶性肿瘤，由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成，可伴有大量炎细胞和淋巴细胞. 好发于儿童和青少年，可有右上腹疼痛，发热等症状，常为局限性或多灶性的实质性肿块或息肉样肿物. 镜检主要为梭形细胞，伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞. 免疫组化常表达vimentin、平滑肌激动蛋白及肌特异性激动蛋白阳性[28，29]. 而假性淋巴瘤无明显肌纤维母细胞，通过免疫组化也可区分. (3)肝滤泡树突细胞肉瘤： 部分类似于假性淋巴瘤，具有侵袭性，可复发或转移. 表现为肿瘤细胞边界不清楚，肿瘤细胞为梭形或卵圆形，常弥漫排列或形成束状、席纹状结构. 瘤细胞有不同程度的异型，且可见R-S样细胞，CD21、CD35及CD23阳性. 电镜下： 肿瘤细胞常呈卵圆形、梭形，并且含有曲折细长的细胞突起，与邻近肿瘤细胞相互交错镶嵌在一起，胞间由桥粒连接，核膜不规则，胞质内细胞器较少，主要为溶酶体[30].

治疗及预后： 肝假性淋巴瘤的自然病程尚不完全清楚. 针对肝假性淋巴瘤的穿刺活检取材局限，可能因未能准确穿刺获得肿瘤灶而导致假阴性. 因此，大多数肝假性淋巴瘤均系手术切除后病理确诊，这也成为其目前治疗的主要手段. 由于其良性特征，这也使得腹腔镜手术成为良好的选择[31]. 也有行经皮无水乙醇注入术治疗肝假性淋巴瘤的报道，且术后1年肿瘤完全消失，术后随访3年未见复发[12]. 肝假性淋巴瘤目前被认为是一种良性肿瘤，预后较好，明显优于淋巴瘤及恶性肿瘤. 有研究报道，假性淋巴瘤具有自限性，无需治疗即可出现自发性缩小[32]. 这进一步证实了其良性特征. 文献中其他部位的假性淋巴瘤如肺脏、胃、皮肤，均有转化为恶性淋巴瘤的报道[33]. 且有1例肝假性淋巴瘤患者经保守治疗，随访2年后转变成低度恶性的B细胞来源的混合型小和大细胞非霍奇金淋巴瘤，最后手术切除的报道[34]. 表明尽管假性淋巴瘤为良性病变，但它有转变为恶性淋巴瘤的可能，需定期随访.

4 结论

肝假性淋巴瘤是临床上罕见的疾病，目前被认为是一种良性病变，此病好发于中老年女性. 可伴有免疫系统疾病、慢性肝脏疾病、恶性肿瘤等疾病，增强CT及MRI扫描常表现为轻度强化，易与肝脏恶性肿瘤混淆，确诊依靠病理、免疫组化及基因学检查. 细针穿刺活检术虽可获取病理，但由于取材局限性及有造成恶性肿瘤种植转移的可能，应用是需慎重考虑. 作为诊断及治疗的方式，目前以手术完整切除为主，该病预后较好，因其有恶变可能，应定期随访.