嗜酸性胃肠炎的临床分析

于政洋，李东颖，李建生

于政洋，李东颖，李建生，郑州大学第一附属医院消化内科 河南省郑州市 450000

核心提要： 嗜酸性胃肠道疾病发病率日渐增多，各国共识、指南近期也得到了更新. 本文参照最新指南，结合最新研究成果，总结我院过去5年嗜酸性胃肠炎患者的诊治及预后，探讨新观念下嗜酸性胃肠道炎的临床特点，以指导临床治疗.

0 引言

嗜酸性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)是嗜酸性胃肠道疾病(eosinophilic gastrointestinal disorders，EGID)中的一类，是以大量嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte，EoS)浸润消化道管壁为特征的一类少见消化道疾病. 目前该病的病因及发病机制尚不明确. 临床表现、实验室检查、影像学表现及内镜表现均不具有特异性. 根据近年资料，该病的发病率逐年增多[1，2]. 本研究通过对我院过去5年诊断为EG的患者进行回顾性研究，分析该病的临床特征、治疗以及预后.

1 材料和方法

1.1 材料 郑州大学第一附属医院2013-06/2018-08确诊EG的88名患者. 诊断标准[3，4]： (1)存在消化道受累的症状. (2)内镜下活检发现一处或多处EoS大量浸润(本研究纳入标准： EoS浸润食管≥15/HPF，胃肠≥20/HPF). (3)排除寄生虫、炎症性肠病、消化道恶性肿瘤、血液疾病等其他可能导致消化道内EoS增多的疾病.

1.2 方法 对纳入患者的临床资料进行分析： 年龄、性别、过敏情况(过敏史及血清学检查)、临床表现、实验室检查、影像学检查、内镜表现、病理、治疗及其预后等.

统计学处理应用SPSS 17.0软件进行数据分析，计量资料以mean±SD表示.

2 结果

2.1 一般情况 本研究共收集到于郑州大学第一附属医院2013-06/2018-08确诊EG的患者共88名，男48人，女40人，男：女 = 1.2：1，男性比例略高于女性. 年龄14-73岁，平均年龄45.1 岁±14.0 岁，30-50岁患者共计45人，占51.1%. 既往有过敏史者15人，占17.0%，主要为抗菌药物(头孢类、青霉素类、磺胺类等)、中药或中成药、海鲜等. 明确的合并有其他变应性疾病者3人(哮喘1人，荨麻疹2人). 本研究纳入患者已排除消化道原发肿瘤及转移肿瘤，另有3人合并有其他系统肿瘤： 膀胱乳头状尿路上皮癌1人，甲状腺癌术后2人.

2.2 临床症状 腹痛为最多见症状，共78人，占88.6%，常见为上腹部间断隐痛不适，多与进食、排便无关，就诊前腹痛急性加重，合并有消化性溃疡的患者会出现规律性上腹痛. 其余常见症状有： 腹胀，恶心，腹泻，便血(粪便隐血阳性)，呕吐(图1). 其他伴随症状有反酸、上腹烧灼感、纳差、嗳气、消瘦、发热等. 1例患者最突出临床表现胸痛，首诊于心内科. 1例患者十二指肠水平段梗阻致严重恶心、呕吐，就诊于外科行胃空肠吻合术. 另外，有1例患者有黏液血便，最初诊断为炎症性肠病.

2.3 实验室检查 血常规： 血红蛋白及血小板正常，多数患者白细胞升高，以EoS为主，最大29.66×109/L，将(0.02-0.52)×109/L作为EoS计数的参考值范围，88例患者中EoS计数升高的有70人，占总数79.5%，平均值(4.72±6.27)×109/L. IgE定量： 共有51人行免疫球蛋白检查，将(0-240) IU/mL作为IgE的参考值范围，有11人IgE升高，占比21.6%，范围248.7-2500 IU/mL(我院IgE检查最大可达到2500 IU/mL)，中位数为704.9 IU/mL. 过敏原： 共有60人行过敏原筛查，44人发现异常，占73.3%，部分患者有多个过敏原，(表1和2)食物过敏原中最多为鸡蛋，其次有大豆、西红柿、小麦、花生、牛奶、蟹，其他有榛子/开心果、虾等; 呼吸道过敏原中最多见为青霉，其次有梧桐、榆树、尘螨、狗上皮，其他阳性过敏原有蟑螂、艾蒿、猫毛、蒲公英、蚊子、烟草屑等. 寄生虫检查仅4例患者异常，并且均为IgG阳性： 旋毛虫抗体IgG、肺吸虫抗体IgG、弓形虫抗体IgG、囊虫抗体IgG. 共40人行骨髓涂片检查，EoS比例多表现为不同程度升高，按骨髓涂片中EoS比例4.0%为参考值范围上限，有37例患者EoS比例增高，占92.5%，范围4.8%-72.4%，涂片均显示EoS形态正常，分叶核升高为主，请示血液科会诊后均不考虑血液系统疾病.

2.4 影像学检查 共62人行腹部CT检查，16例患者存在腹腔淋巴结增大，肠系膜淋巴结增大最常见(14例)，部分患者腹膜后淋巴结、腹股沟淋巴结、肝胃间及肝门部淋巴结肿大; 16例患者消化道管壁增厚; 发现腹腔积液13人(其中1人合并有右侧少量胸腔积液，5人提示腹腔大量积液)(图2).其他少见异常有： 肠腔狭窄2人(均位于小肠); 肠管积液/积气1人; 乙状结肠肠腔扩张1人，直肠末端高密度影1人; 1例CTE提示降结肠、乙状结肠黏膜密度增高; 1例提示右腹部炎性高密度影. 消化道正常共13人(其中8人发现肝囊肿/肝小血管瘤，脂肪肝1人，肾囊肿1人，宫腔积液1人).

表1 食物过敏原结果

表2 呼吸道过敏原结果

图1 嗜酸性胃肠炎的常见临床症状.

图2 腹部CT常见表现.

2.5 内镜检查 行胃镜检查有82人： 胃镜检查阴性有21人，占25.6%. 胃镜检查发现异常共61人，最常见异常为充血/红斑样变(共33人，主要集中在胃、十二指肠); 发现糜烂共30人，溃疡7人，胃壁/肠壁水肿6人，隆起/息肉样变9人，其中1例表现为痘疮样隆起、顶端糜烂，另有1例患者胃壁表现为串珠样结节样隆起，表面糜烂，十二指肠壁为小结节样隆起. 其他少见胃镜表现有： 黏膜粗糙、颗粒样变等. 另有1例患者内镜提示十二指肠狭窄.行结肠镜检查有70人，其中结肠镜正常者43人，占61.4%. 结肠镜异常共27人： 最常见异常为隆起/息肉样变，共13人，其次为糜烂9人，充血7人，少见结肠镜表现为： 溃疡、水肿、颗粒样变等.

病理： 88例患者中病理检查行EoS计数的共85人. 胃镜取病理共76人，结肠镜取病理共61人： 具体分布见表3.

2.6 治疗

2.6.1 食物剔除： 过敏原检查异常共44例，嘱患者避免再次进食或接触过敏原. 其中采用食物剔除配合对症治疗(黏膜保护剂、促动力药、消化酶及益生菌)共11人，治疗后症状改善不明显6人，转为其他方案治疗，其余5人症状改善，其中有1例患者进食鸡蛋后症状再发.

2.6.2 质子泵抑制剂： 质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗有效者15人(病变仅累及上消化道).予以静脉应用标准剂量PPI，连续7-10 d，症状改善，外周血EoS计数减低. 1例合并有十二指肠溃疡致呕血的患者应用PPI合并生长抑素治疗后溃疡愈合，EoS浸润数量减少.

表3 活检部位与嗜酸性粒细胞浸润情况

2.6.3 激素治疗： (1)应用静脉激素者14人，甲强龙针30-80 mg/d，连用3-8 d症状缓解后改为等量口服激素治疗，静脉激素治疗后复查1例大量腹腔积液的患者腹水明显减少，1例患者右腹部炎性高密度影消失，1例不完全肠梗阻的患者恢复正常排气排便，复查发现肠梗阻消失. (2)初始应用甲泼尼龙片口服治疗者10人，均表现出良好反应，剂量20-48 mg/d，每5-10 d减量4 mg，或者维持初始剂量1 mo后开始减量，1例患者治疗1月后复查病理提示胃肠道内EoS浸润较前减少. (3)初始应用强的松片口服治疗者41人，剂量20-40 mg/d，每5-12 d减量5 mg，效果良好，1例大量嗜酸性腹水合并胸水的患者治疗后胸腹水均明显减少. 另有1例患者激素反应良好，遵医嘱规律服药，因进食银耳后症状再发，继续激素治疗得到缓解. 本研究中1例72岁男性患者激素治疗效果良好，停药后疾病复发再次予以激素治疗，仍能获得良好反应，但该患者病情反复发作，长期反复应用激素治疗，最终出现严重感染合并感染性休克.

2.6.4 其他治疗方案： 3例患者应用氯雷他定治疗，症状无明显改善，转为其他治疗方案.

3 讨论

EG的概念最早是由Kaijser[5]在1937年提出的. 该病最初报道主要来自北美及欧洲，近年来亚非拉地区开始有越来越多的病例报道，统计数据来看该病发病率逐渐增多，并且是发病人数真正的增加，而非是认识普及导致的报道增多[1，2，6，7]. 根据EoS浸润的深度，可以分为黏膜型、肌型及浆膜型[8]，称为Klein分型，常规内镜检查难以对肌层、浆膜层行活检，因此该病实际发病人数可能更多. 我院资料来看，2014年诊断EG共15人，2015年21人，2016年18人，2017年18人，数量变化不大. 该病各年龄段均有发病，年龄主要集中于30-50岁，男性发病率高于女性，比例约为1.5：1[9-11]. 本组研究资料的发病年龄14-73岁，30-50岁患者占半数以上，男女比例1.2：1，与文献报道有一定差异. 有文献显示38%-45%的患者同时合并有其他过敏性疾病，特别是女性或儿童[11]. 本研究统计的88例患者中3例明确合并有其他过敏性疾病，比例明显低于文献报道水平，可能与回顾性研究部分资料不完整有关.

目前该病真正的病因及机制不明，普遍认为该病是在过敏原刺激下，经局部免疫介导促使EoS在消化道管壁不同程度浸润并引起消化道症状[1]. 过敏原通过激活T细胞，后者分化为Th2细胞并释放多种细胞介质：IL-3、IL-5、IL-13和GM-CSF等，可以促使EoS聚集[12-14].过敏原还可以通过刺激B细胞产生IgE，后者与肥大细胞表面的Fc受体结合，诱导肥大细胞脱颗粒，也可促进EoS聚集[15-17]. 本研究中17.0%的患者既往有明确的食物或药物过敏史，在过敏原检测中有高达73.3%的患者发现异常，去除过敏原可以缓解症状，再次接触致敏食物会复发，可以认为过敏原在该病的发生、再发过程中起到重要作用. 提示明确过敏原，并彻底避免其接触是治疗该病的有效手段. 本研究中仍有16人过敏原筛查阴性，根据文献报道可能是罕见的过敏原或者已经产生耐受[18].

该病的临床表现及EoS浸润部位及深度有关，累及食管常见症状有吞咽困难[19]，累及胃、小肠时最常见症状为腹痛，其他有恶心、呕吐、腹泻、梗阻[20，21]、消化道出血、低蛋白血症及营养不良等，累及结肠时可出现腹痛、腹泻、便血[3，22]等. 黏膜型主要为腹痛、腹泻、消化道出血、营养不良、低蛋白血症及贫血; 肌型表现为食管狭窄、胃肠道梗阻; 浆膜型主要表现为腹膜炎及特征性腹水. 从本研究来看，最常见表现为腹痛，其次有腹胀、恶心、腹泻、便血、呕吐等，临床症状不典型.少见的有以胸痛为首发症状的患者，临床工作中应当与心脏、肺部疾病相鉴别.

从实验室检查来看，有统计发现70%-80%的患者外周血EoS比例及数量增多[1]. 本研究统计数据显示79.5%的患者外周血EoS计数升高，与报道相符，并且部分患者治疗后外周血EoS计数减低，提示外周血EoS水平可以用于辅助诊断及评估治疗效果. 根据目前推测的发病机制来看，该病与IgE密切相关，但本研究显示仅21.6%的患者血清IgE升高，大部分患者IgE正常，一方面提示IgE并非该病的血清标志物，另一方面提示该病的发生可能存在其他机制. 本研究发现，多数患者骨髓涂片可见EoS比值增高，细胞形态及大小正常，不存在异型性，骨髓液涂片可以作为支持诊断及鉴别诊断的依据. 特别应注意与高EoS综合征相鉴别，该病可导致多系统损害，累及消化道表现可出现类似EG的症状及病理学表现，区别在于该病病情进展快、病死率高、预后差[23，24]，临床工作应当注意.

尽管内镜表现缺乏特异性，内镜检查仍是诊断该病的重要一步. 根据本研究来看有大约1/4的患者胃镜正常，半数以上的患者结肠镜正常. 常见内镜异常主要有充血、糜烂、溃疡、息肉等. 诊断主要依赖病理学检查. 活检组织内大量EoS浸润是诊断的主要条件，因而确定消化道内正常存在的EoS数量十分必要. 一项纳入33例健康志愿者的研究显示，正常食管未发现EoS，自胃至盲肠，数量逐渐增多，盲肠至直肠数量逐渐减低[25]. 一项在亚洲健康人群中的研究结论基本一致： 食管(0.07±0.43)/HPF，胃(12.18±11.39)/HPF，右结肠(36.59±15.50)/HPF，左结肠(8.53±7.83)/HPF[26]. 目前诊断标准为食管黏膜中最密集部位应≥15/HPF[1]，胃肠道无统一标准，目前最常使用的诊断标准为≥20/HPF，也有学者认为将标准定为＞30/HPF或者高于正常值的2倍，甚至更高，或者根据消化道不同区域制定不同的界值[27]. 本研究发现胃镜活检十二指肠球部及降部EoS平均值高，结肠镜下回肠末端及回盲部EoS平均值高，一方面可以认为该病更易累及上述部位，活检发现EoS大量浸润的可能性更高，另一方面可能是受到人体消化道正常EoS分布的影响. 本研究认为在当前诊断标准下，在上述部位活检不容易漏诊，但分区域设定病理诊断界值会更有意义.

治疗方面，有报道称3/4的患者通过6种食物剔除(奶、豆类、小麦、蛋、坚果、鱼)可以诱发组织学缓解，4种食物剔除(奶、豆类、小麦、蛋)可以让半数患者缓解[1]. 尽管经验性食物剔除治疗可能是一种治疗的有效手段，往往患者依从性差，合并营养成分缺乏，一旦再次接触致敏食物后很快再次复发，饮食治疗的最终目的应该确定具体何种成分会诱发该病，并单纯针对这类食物进行剔除[28]. 本研究根据患者过敏史及过敏原检查结果，制定个体化的食物剔除方案，仍然有一定效果，可作为轻症患者的首选方案. PPI反应性食管EoS增多症(PPI-REE)在免疫及分子生物学特征方面与EG相似，目前认为这是嗜酸性食管炎的一个亚类. 根据本研究结果，PPI对累及食管、胃的患者有效，可以缓解症状，部分患者可以达到组织学缓解. 但有研究报道长期应用可以维持缓解，但停药会出现组织学或者症状学的复发[29，30]. 目前糖皮质激素是治疗该病的主要药物，本研究显示激素应用后患者症状迅速改善，同时也发现部分患者病情易反复. 目前激素用量尚无统一意见. 长期大量全身激素应用可以带来多种不良后果： 骨质疏松、股骨头坏死、感染等，本研究有1例患者因病情反复，长期应用大量激素，最终出现严重感染、感染性休克. 在治疗过程中，应警惕激素可能带来的副作用.

科学发展带来了很多新型治疗方案，有文献报道单克隆抗体[Benralizumab、Mepolizumab(美泊利单抗)、Reslizumab、Vedolizumab(维多珠单抗)等][31，32]，粪菌移植[33]等对该病也有效果.

总之，EG是一种以消化道内EoS浸润为主要特征的消化道疾病，腹痛为最常见临床表现，多数患者实验室检查可发现外周血EoS计数、骨髓涂片中的EoS比例升高，这可以辅助诊断. 该病内镜表现不特异，部分患者内镜表现正常. 病理发现EoS大量浸润为主要诊断依据(食管≥15/HPF，胃肠≥20/HPF)，十二指肠球部降部、回肠末端及回盲部活检更易得到阳性结果. 该病主要呈慢性病程，易反复发作，全身应用糖皮质激素治疗快速、有效，但长期不良反应多. PPI和食物剔除对部分患者有效.相信随着基础研究的深入和临床医师的重视，EGID患者会得到更好的诊治.

文章亮点

实验背景

嗜酸性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)的概念已有80余年的历史，近几年来随着该病发病人数的增多及临床医师意识的提高，相关病例报道也逐年增多. 然而该病病因及发病机制，诊断标准和治疗方法仍有很多争议. 尽管有食物剔除、糖皮质激素治疗、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗等多种治疗方案，该病易反复发作的特性严重影响患者的日常生活及治疗依从性. 大样本的病例分析可以更好的总结该病的临床特点，从而为该病的诊治提供有价值的临床资料.

实验动机

本文主要研究EG的临床特点及治疗方案，拟探讨该病的发病因素、总结临床表现的特点、归纳检验检查结果的共同点，以协助明确该病的发病机制，确立该病的诊治标准.

实验目标

本研究主要目标： 总结嗜酸性胃肠道疾病患者的临床特点，包括性别、年龄、过敏史、其他变应性疾病合并情况、临床症状、外周血嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte，EoS)计数、血清IgE水平、骨髓涂片结果、腹部CT、内镜表现、病理结果、治疗手段及预后. 通过回顾性研究，基本完成了上述目标，对该病的临床诊治起到一定的指导作用.

实验方法

本研究搜集过去5年于郑州大学第一附属医院确诊为EG的患者，共计88例，通过回顾性分析，总结患者的临床特点. 数据处理采用SPSS 17.0软件.

实验结果

本研究达到预期目标. EG患者男性略多于女性，比例1.2：1，平均年龄45.1 岁±14.0 岁，30-50岁患者占半数以上. 腹痛为最常见临床症状. 约80%的患者外周血EoS计数升高. 20%左右的患者血清IgE水平升高. 过敏原检测有70%以上存在异常，鸡蛋为最常见食物过敏原. 90%以上的患者骨髓涂片可见EoS比例升高，但形态正常. 腹部影像学检查发现腹腔淋巴结增大、消化道管壁增厚以及腹腔积液最常见. 内镜表现无特异性，部分患者内镜阴性发现. 病理检查可见EoS可累及消化道各处，胃镜下十二指肠活检发现异常的可能性大，结肠镜下回盲部活检发现异常的可能性大. 食物剔除、PPI应用及口服激素都是该病的有效治疗手段.

实验结论

EG临床症状、影像学及内镜检查均无特异性，病理活检意义最大. 该病可累及胃肠道各处，本研究发现十二指肠及回盲部取活检发现异常的比例更高，提示对于临床上高度怀疑EG的患者在上述部位留取活检可能阳性率更高. PPI反应性食管EoS增多症现已成为EG的一个亚类，PPI可以用于嗜酸性胃炎的患者，根据我院数据，PPI对于大约17%的患者有效. 经验性食物剔除或目标性食物剔除有一定应用价值，就我院数据来看，效果不佳. 口服激素治疗最普遍，可以快速有效的控制病情，但病情易反复，长期激素治疗会带来严重不良后果.

展望前景

本研究属于回顾性研究，统计结果可能存在偏倚. 未来可以采用前瞻性的研究方法，获得更详实的数据，并且在治疗方面采用安慰剂做对照以及盲法，可以更有效的评估治疗效果. 目前有文献报道部分单克隆抗体对治疗EG有效，粪菌移植也有一定价值，未来会有更丰富、更有效的治疗方案可供临床医师选择.