精芪升白汤联合FOLFOX6方案辅助化疗直肠癌的疗效观察

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(青海省中医院血液肿瘤科, 青海 西宁 810000)

直肠癌是发病率和死亡率较高的常见恶性肿瘤，高危发病人群为男性，发病年龄集中于中老年人群，已有研究显示40岁以下的直肠癌患者比例最小仅占7. 47%，40～60岁年龄段占比为39.08%，大于60岁患者占比最高达53. 44%[1]。直肠癌原发病灶部位主要位于直肠，病理类型多为管状腺癌，近几年我国直肠癌发病率呈持续上升趋势[2-3]。直肠癌治疗方法仍然是以放化疗为主，其中新辅助化疗即术前化疗，一般是在手术前给予2～4周期化疗，之后再手术或放疗[4]。该疗法可以缩小肿瘤的体积，提高手术的根治性切除率，并且还能消灭微小转移灶。近年来临床中多采用中医药防治放化疗后所引起的白细胞减少，并且中医药还可提高患者生活质量、促进术后患者康复，本院采用中药精芪升白汤联合新辅助化疗治疗直肠癌，并且已经取得了较好的临床疗效，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月至2016年10月来本院胃肠外科及肿瘤科就诊的直肠癌患者80例，按照随机数字法分为对照组及观察组，对照组40例，男25例，女15例，年龄33～69岁，平均年龄(48.5±7.7)岁，病程2.5～9年，平均病程(4.9±2.4)年，按照病理类型分为：管状腺癌12例，乳头状癌 15例，黏液腺癌 13例；按照肿瘤TNM分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期18例。观察组40例，男23例，女17例，年龄35～70岁，平均年龄(49.1±8.2)岁，病程2.5～10年，平均病程(5.2±2.6)年，按照病理类型分为：管状腺癌11例，乳头状癌 14例，黏液腺癌 15例；按照肿瘤TNM分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期17例；入选的两组患者治疗前基线资料经统计比较后没有统计学差异(P>0.05)，故两组患者可以进行分析比较。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 直肠癌诊断标准参照《结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[5]，①临床表现：早期无明显症状，病情进展到一定程度会出现：排便习惯改变；出现变细、血便、粘液便；腹痛、腹部不适、腹部肿块等；伴肠梗阻相关症状；伴贫血及全身症状如发热、消瘦、乏力等。②体格检查：包括腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波、腹部肿块；直肠指检：判断直肠肿瘤大小、质地、占肠壁周径的范围等情况。③实验室检查：大便常规有红细胞、脓细胞；④内镜检查加活检组织病理学检查。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(2002版)》[6]中气血两虚证中医证候辩证标准：主证为面色萎黄，心悸、气短，神疲，乏力，头晕目眩，食少纳呆；次证为失眠多梦，懒言，自汗、盗汗，舌质淡，笞薄白，脉沉细。主症至少具备2项，次症具备1项，兼以舌脉现象即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合以上西医诊断标准及中医辨证标准；②所有患者接受结直肠癌根治术；③所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书；④术后预计生存期>3 个月；⑤术前经患者临床表现及CT 扫描和腹部超声结果显示，无肝脏及其他部位转移迹象。

1.4 排除标准

①存在术后并发症患者、腹腔粘连及转移性肿瘤患者、结直肠癌复发患者；②伴有严重的心、肝、肾功能不全等；③合并有其他恶性肿瘤患者；④伴有严重自身免疫性疾病者，血液性疾病者；⑤既往接受过放疗与化疗联合治疗者。

1.5 治疗方法

对照组患者采用新辅助化疗，术前全身化疗FOLFOX6方案：于第1天静滴奥沙利铂(国药准字H20093811 浙江海正药业股份有限公司)85 mg/m2，静脉滴注3小时；第1天静滴注射用亚叶酸钙(国药准字H32022391江苏恒瑞医药股份有限公司)400 mg/m2，静脉滴注2小时；第1天开始先静脉推注氟尿嘧啶(国药准字：H31020593 上海旭东海普药业有限公司)400 mg/m2，后持续静脉滴注2400 mg/m2，静脉滴注持续46 h，上述治疗2周为1个周期，共治疗4个周期。两组患者新辅助化疗4个周期后根据病人肿瘤的位置和分期采取不同的术式进行手术治疗。对照组患者在术后3周后采用FOLFOX6方案进行术后的两个周期化疗。

观察组患者术前在对照组新辅助化疗的基础上加以精芪升白汤治疗，组方：黄芪30 g，党参25 g，黄精20 g，当归25 g，阿胶15 g，女贞子15 g，枸杞子15 g，山茱萸15 g，白术(麸炒)15 g，山药25 g，砂仁10 g，大枣5枚，甘草6 g。腹痛甚者加延胡索、木香、枳壳；便秘甚者加大黄、厚朴；厌食者加炒麦芽、焦神曲。以上药物浓煎成200 mL，每天1剂，15天为1疗程，连续服用4疗程。之后进行手术治疗，术后3周后采用FOLFOX6方案加精芪升白汤治疗两个周期。

1.6 观察指标

1.6.1 记录患者 治疗前、化疗第6个月及第1年的肿瘤标志物，包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)的改变情况。

1.6.2 生活质量评估 采用KPS评分参考《Karnofsky评分标准》[5]对两组患者进行评分，改善：治疗后KSP评分增加≥10分；稳定：治疗后KPS 评分增加或减少<10分；降低：治疗后KPS评分降低≥10分。

1.6.3 中医主要证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中气血两虚证中医证候辩证，将直肠癌患者治疗前后气血两虚主要症状进行积分：面色萎黄、心悸气短、食少纳呆、头晕目眩、神疲乏力分为无、轻、中、重4级，分别记为0、2、4、6分，比较治疗前后各症状积分变化。

1.6.4 安全性评价 参照美国国立癌症研究所(NCI)指定的化疗药物不良反应评价标准(CTCAEv4.0)将不良反应分为Ⅰ～Ⅳ级，检测比较两组患者的化疗不良反应程度，包括治疗前后两组患者骨髓抑制(血红蛋白减少、中性粒细胞减少、血小板减少)，转氨酶升高，肾脏功能损伤，消化道毒性(恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹泻)，神经毒性(上呼吸道、上消化道麻痹)，皮肤毒性(色素沉着、手足综合征)等。

1.6.5 综合临床疗效评价[7]参照WHO实体肿瘤疗效评价标准及RECIST疗效标准计算完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)及疾病进展(PD)；CR指所有病灶全部消失，并且没有出现新的病灶；PR指所有瘤体最大长径总和缩小30%以上，并且没有出现新的病灶；SD 是指所有瘤体的最大长径总和减少<30% 或增大<20%，并未见新的病灶出现；PD 是所有瘤体的最大长径总和增大20%以上，或发现新的病灶；疾病控制率(DCR)=(CR+PR +SD)/总例数×100%；总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.7 统计学方法

所得资料均采用SPSS15.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 两组患者肿瘤标志物比较

观察组化疗6个月后、1年后的VEGF、CA199、CEA及OPN 水平均显著低于治疗前，并且明显较对照组低(P<0.05)。对照组化疗6个月后的VEGF、CA199、CEA及OPN显著低于治疗前(P<0.05)，而化疗1年后只有CEA及VEGF的水平显著低于治疗前(P<0.05)，见表1。

表1 两组肿瘤标志物水平比较

2.2 生活质量评价

治疗后观察组患者的KPS评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明对照组生活质量影响情况低于观察组。见表2。

表2 两组治疗后KSP评分变化比较例 (例，%)

2.3 中医主要证候积分比较

两组患者治疗后中医证候及体征评分均显著降低(P<0.05)，并且观察组治疗后的各项评分较对照组低(P<0.05)。见表3。

2.4 安全性评价

由表4可见，观察组患者骨髓抑制、转氨酶升高、肾脏功能损伤、消化道毒性、神经毒性及皮肤毒性等不良反应发生率均低于对照组(P<0.05)。

2.5 两组患者临床疗效比较

观察组患者的ORR为75.0%，DCR为90.0%；对照组患者ORR为52.5%，DCR为75.0%；两组比较差异显著(P<0.05)，见表5。

表3 两组中医主要证候积分比较

3 讨 论

中医古籍中并无直肠癌名称的记载，但根据其临床症状可归于“肠覃”、“肠风”、“脏毒”等范畴。癌症患者外因邪气入侵、饮食不节，内因正气不足、脾胃虚弱，以致内生毒邪，久居体内，形成肿瘤，而手术又耗气伤血，损伤正气，造成气血亏虚。放化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，也可引起骨髓抑制毒性，免疫力降低，肝肾毒性等，病机为患者放化疗后损髓伤气耗血，脾肾受损，脏腑气血阴阳失调，气血两虚。采用中医中药配合化疗可以降低化疗药物的毒副作用，治则当以益气补血，健脾补肾为主。精芪升白汤中黄芪、党参相须为用同为君药，以增强补气补血效果。黄精、枸杞子、女贞子补气养阴、滋补肝肾、填精益髓、益精明目；山茱萸既能益精，又可助阳；当归为补血之圣药，配党参、黄芪补气生血，治气血两虚之症；阿胶补而不滞，养血增髓，是补血之要药；以上同为臣药。白术燥湿利水以除湿邪；山药补脾肺肾，益气养阴；砂仁可暖胃以达止呕止泻之功；同为佐药以免呆滞阻碍脾胃运化，纠正化疗产生的恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等胃肠道症状。大枣、甘草配伍可缓和药性，调和诸药。全方配伍，共奏补气养血、健脾益肾之功。面色萎黄、心悸气短、食少纳呆、头晕目眩、神疲乏力是癌症患者化疗后由于白细胞减少，造成的气虚血瘀证的典型症状，本研究结果显示，采用精芪升白汤联合新辅助化疗后观察组患者的中医证候积分显著降低，并且明显低于对照组，由此表明，精芪升白汤可以明显改善癌因化疗引起的气虚血瘀症状，并且疗效优于单采用新辅助化疗。本研究结果显示，观察组在治疗过程中产生的不良反应显著低于观察组，由此表明精芪升白汤联合新辅助化疗可使肿瘤局部的化疗药物能最大程度地杀灭肿瘤细胞，同时精芪升白汤可增强机体免疫功能，降低化疗给患者带来的毒副作用，从而发挥减毒增效的抗癌活性。

表4 两组患者治疗后不良反应的比较 (例)

表5 两组治疗后腹水情况疗效比较 (例)

新辅助化疗在近年来的临床中应用较多，皆是因为该疗法可以减少癌症原发或转移病灶，使癌患者肿瘤分期下降，提高手术切除率，此外还能控制术后病灶的微小转移，使癌肿与周围组织的粘连减少[7]，进而降低癌症的复发率。肿瘤标志物CEA、CA199、CA125联合检测具有极高的灵敏度，可作为结直肠癌诊断与鉴别的重要参考指标，因此本研究检测了两组患者治疗前后CEA、CA199、CA125对全身免疫和炎性反应状态，进而判定精芪升白汤联合新辅助化疗的效果，本结果显示，新辅助化疗对直肠癌术后患者的CEA、CA199、CA125表达有明显抑制作用，并且精芪升白汤联合新辅助化疗对三项指标的抑制作用更加显著。而同时CEA、CA199、CA125对直肠癌治疗后复发情况等有较高检测意义[8]，本研究检测了治疗1年后的以上三项指标的水平，结果显示，对照组的肿瘤标志物均明显升高，而观察组的升高幅度明显低于对照组。由此表明只采用新辅助化疗虽可以有效杀灭癌细胞，化疗后仍有复发的迹象，但采用精芪升白汤联合新辅助化疗则可以在一定程度上降低癌症的复发。VEGF是促肿瘤血管活性最强的血管生长因子，被视为肿瘤生长、浸润和转移的指标，连文等[9]研究表明直肠癌患者化疗前血清中VEGF的表达水平显著高于正常人。VEGF对术后预后仍有一定的影响，其水平愈高预后愈差，何利等[10]研究显示，直肠癌手术可以有效抑制 VEGF的表达。本研究结果也显示，术后两组患者的 VEGF显著降低，其原因应该与肿瘤移除有关，而观察组较对照组降低的更为显著，表明精芪升白汤协同术后可以更加有效降低VEGF水平。治疗1年后两组的VEGF表达均有所升高，但观察组的升高幅度明显低于对照组，由此推测精芪升白汤可以有效抑制VEGF诱导肿瘤新生血管形成，减少恶性肿瘤的侵袭和转移，更有利于直肠癌术后的康复及预后。

综上所述，精芪升白汤联合新辅助化疗治疗直肠癌术后患者可以显著临床改善症状，抑制肿瘤标志物的表达，降低化疗毒副作用，提高生活质量，疗效显著，值得临床推广使用。