糖尿病前期与动脉粥样硬化性心血管疾病的相关性研究进展

杨杰 周玉杰 马越 王德广

根据2017年国际糖尿病联盟发布的数据[1]，目前全球约有4.25 亿糖尿病患者，每11 例成年人中有1 例糖尿病患者，我国成年糖尿病(20～79 岁)患病人数达到1.14 亿，仍是全球糖尿病患病人数最多的国家，并且糖耐量减低(IGT)的患者数高达4 860 万。数项研究表明，50 岁以上糖尿病人群冠心病患病率约为12%～31.7%[2-3]，中老年糖尿病人群每年约有0.3%死于心血管疾病[1]，美国每年在糖尿病上的财政支出高达3 480 亿，其中1/4 的医疗花费用于心血管并发症[4]，由此可见糖尿病合并心血管疾病给社会带来了巨大的负担。近年来，多项研究表明，糖尿病前期患者较血糖水平正常的人群心血管疾病发生率明显增高。但目前有多种实验室指标用以诊断糖尿病前期，2017年国际糖尿病指南将糖尿病前期定义为 FBG 为 5.6 ～6.9 mmol/L(IFG)之间，或OGTT 试验餐后2 h 血糖为7.8～11.1 mmol/L(IGT)之间，或HbA1c 为5.7%～6.4%之间。本文旨在讨论以哪些指标诊断的糖尿病前期与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的发生相关。

1.糖代谢异常加速动脉硬化机制

胰岛素抵抗在糖尿病或糖尿病前期即已存在，胰岛素抵抗与损伤的胰岛素信号传导，高胰岛素血症和高血糖的存在共同加速了动脉粥样硬化的发展[5-6]，此外，急性高血糖可以减弱内皮功能并降低一氧化氮的生物利用度[7]，同时增加白细胞粘附[8]，血管平滑肌细胞在经历高血糖的情况下，表型从静止，收缩状态转变为活化的，增殖的，迁移的，去分化的状态[9]，无疑会加速动脉粥样硬化的进展。胰岛素缺乏可导致IRS-1 /Akt 途径下调导致基态钙离子水平上调[10]，从而导致与正常人相比，糖尿病患者的血小板具有更强的反应性及聚集能力[11]。此外，糖尿病通常与血脂异常及高血压等疾病并存，60%～70%的2 型糖尿病患者患有血脂异常[12]，即使LDL-C 浓度没有明显增加，LDL-C 颗粒在糖尿病患者中也更具致动脉粥样硬化性[13]。不仅如此，患有糖尿病的个体更可能患有钙化的动脉粥样硬化病变，多数发生在更加进展的，复杂的动脉粥样硬化病变中[14]。

综上可以看出，糖尿病或糖尿病前期患者多数合并存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂异常、肥胖及血管钙化等，这些因素既可以导致动脉粥样硬化的发生，也可加速其发展，包括稳定斑块进展为不稳定斑块或斑块破裂导致血栓形成从而导致冠状动脉或脑血管不良事件的发生。

2.糖尿病前期与动脉粥样硬化性心血管疾病

大量流行病学资料支持高血糖与心血管风险增加之间的关联。有强有力的证据表明，随着血糖水平的增加，ASCVD 的风险显著增加[15-20]。

目前已有多个研究[21-27]证明了以OGTT 试验诊断的糖尿病前期对心血管不良事件的预测性较好，IGT 可增加全因死亡、冠心病及心肌梗死风险。两个前瞻性队列研究[21]显示：与血糖水平正常的患者相比，IGT 的患者死亡风险增高了35%(P＜0.01)。在排除了HbA1c 及 FBG 水平的影响后，发现IGT 是全因死亡的独立预测因素，且相关性强于HbA1c及FBG。一项纳入5 个大规模前瞻性队列研究的荟萃分析[22]证明了 IGT 是心血管死亡(OR=1.17，95%CI：1.05 ～1.30，P＜0.005)及非致死性心肌梗死(OR=1.22，95%CI：1.09～1.37，P＜0.025)的预测因素，且相关性强于FBG 水平。在一项对10 个欧洲前瞻性队列研究的分析中[23]，多因素回归分析表明：与餐后2 h 血糖正常组相比，IGT 患者的全因死亡风险比为1.73(95%CI：1.45～2.06)，心血管疾病为1.40(95%CI：1.02 ～ 1.92)，冠心病为 1.56 (95%CI：1.03 ～2.36)，卒中为 1.29(95%CI：0.66～2.54)，但与 FBG 正常组相比，IFG 患者的相应风险比分别为 1.21(95%CI：1.01 ～1.44)，1.20(95%CI：0.88 ～ 1.64)，1.09(95%CI：0.71 ～1.67)和 1.64(95%CI：0.88～3.07)。综上可见，IGT 为心血管不良事件的预测因素，且相关性强于IFG 甚至HbA1c，但在临床工作中，部分冠心病患者住院周期短，而标准的OGTT试验较为繁琐，可能部分影响了其用于预测糖冠心病患者心血管不良预后的评估价值。

除OGTT 试验外，HbA1c 水平也是糖尿病前期患者心血管事件的强有力预测因素。ARIC 研究[28]于美国四个社区纳入11 092 例中年非糖尿病受试者，中位随访时间约14年，研究结果提示：当HbA1c＞5.5%时，HbA1c 为冠心病(HR=1.38，95%CI：1.22 ～ 1.56，P＜0.001) 和卒中(HR=1.55，95%CI：1.28～1.88，P＜0.001)发病的危险因素。此外，当HbA1c＞5.0%时，随着HbA1c 的升高，受试者全因死亡风险明显增加，在调整了HbA1c 水平后，基线 FBG 水平与冠心病、卒中、全因死亡等均无相关性。Jorik 等[29]发表的一篇研究连续纳入4 176 例于新西兰两个中心行冠状动脉介入治疗的ST 段抬高型心肌梗死的非糖尿病患者，中位随访3.3年，结果显示HbA1c(HR=1.2 每四分位间距，P＜0.01)与长期病死率相关，在调整了HbA1c 水平后，IFG 与长期病死率并不相关。2017年发表的一篇荟萃研究[30]纳入了20 项研究共22 428 例非糖尿病的冠心病患者，分析显示高HbA1c 水平与高病死率(OR=1.76，95%CI：1.44 ～2.16，P＜0.001)，及心肌梗死发生率(OR=1.69，95%CI：1.07～2.67，P＜0.026)相关。综合上述研究可以看出，在非糖尿病患者中，HbA1c 与全因死亡、冠心病、心肌梗死及卒中等相关，HbA1c 反映2～3个月的平均葡萄糖水平，包括血糖的餐后峰值，并且具有低的个体变异性，特别是在没有糖尿病的人群中。这些特征可能有助于支持HbA1c 对心血管事件的风险评估的有效性。

而IFG 对心血管不良事件的预测价值却存在争议。数项研究[24，27，31-34]支持 FBG 水平是心血管不良事件的预测因素，一项大规模前瞻性队列研究[33]纳入了237 468 例亚太地区非糖尿病患者，中位随访5年，结果提示FBG 每升高1 mmol/L，卒中发生率升高 21%，95%CI：18～24；缺血性心脏病发生率升高 23%，95%CI：19 ～27。AusDiab 研究[24]纳入澳大利亚42 个城市11 247 例受试者，对每1 例受试者均行OGTT 试验，并收集FBG 及其余基线数据，中位随访5.2年，在调整了年龄、性别及其他传统心血管危险因素后，IFG(HR=2.5，95%CI：1.2～ 5.1)是心血管死亡的预测因素。但是数项研究表明与IGT 及HbA1c 相比，IFG 并非心血管事件的预测因素。Koichi 等[35]发表的一项研究连续纳入了190 例急性心肌梗死的非糖尿病患者，并全部行OGTT 试验并测量FBG，根据结果将患者分为四类：IGT、糖耐量正常(NGT)、IFG、FBG 正常(NFG)，中位随访5年，主要终点为心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点，多因素回归分析显示 IGT(HR=2.65 95%CI：1.37 ～ 5.15，P＜0.004)而不是IFG(HR=1.83 95%CI：0.86～3.87，P=0.09)为心血管不良事件的预测因素。DECODE 研究[23]也证实了IFG 与心血管疾病、冠心病、卒中等均无相关性，此外FBG 的纳入并未增加IGT 对心血管事件的预测价值(P＞0.1)。综合上述研究我们可以得出，目前IFG 是否为心血管不良事件的预测因素还没有统一的结论，部分研究否定了其预测价值，且提示其相关性显著弱于IGT 或HbA1c。

3.结论

综上所述，糖尿病或糖尿病前期患者多合并存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、血脂异常、肥胖等，无疑会加速心血管疾病的发生和发展。以OGTT 试验或HbA1c 诊断的糖尿病前期患者与糖代谢正常的患者相比，其心血管不良事件显著增加。但IFG 是否为心血管事件的预测因素却存在争议，原因可能为难以保证所有的FBG 值均在患者空腹至少10 h 以后测量，可能会受到进食的影响。此外，FBG 的变异性较大且易受应激的影响，而HbA1c 及OGTT 实验对血糖水平的评估则相对稳定。在临床工作中，冠心病患者住院期间，多无行OGTT 检测的条件，而患者出院后多数未再就诊于内分泌科行进一步检查，所以如何利用HbA1c 及FBG 来更好地预测糖尿病前期患者的心血管不良事件可能是未来需要进一步研究的方向。