冠状动脉痉挛相关研究进展

刘诫 杨英杰 李阳阳 李温斌

冠状动脉痉挛(coronary artery spasm，CAS)和冠状动脉粥样硬化是引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常、晕厥，甚至猝死等多种心血管疾病的重要病因，严重威胁人们生命健康。而CAS 相对于冠状动脉粥样硬化的研究相对滞后，临床上提高对 CAS 精准认识与及时诊治十分重要，故本文就CAS 概念，流行病学，危险因素及发病机制，临床症状，诊断，治疗及预后的研究现状及进展进行综述，以期为冠状动脉痉挛临床研究提供参考。

1.概念

CAS 是指心外膜血管突然发生强烈的收缩，导致血管腔完全闭塞或者次全闭塞，从而引起一系列的临床表现，包括心绞痛、心肌梗死、心律失常甚至猝死等。最常见的表现为变异型心绞痛。

2.流行病学

目前缺乏总体人群的流行病学资料，现有资料均来自临床因胸痛怀疑CAS 的高危人群。不同国家的CAS 和变异型心绞痛的流行病学有很大差异。最值得注意的是，在日本人口中，CAS 的发生频率比在西方人口中的频率高。约40%的日本患者出现心绞痛诊断为变异型心绞痛[1]。此外，日本(24.3%)和台湾(19.3%)[2]经激发试验诊断为多发性痉挛(≥2 痉挛型冠状动脉) 的频率明显高于高加索人(7.5%)[3]。CAS 在男性中比女性更普遍，大多数患者年龄在40～70 岁间，70 岁后患病率显著下降[1-2]。以前亚洲对无阻塞性冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)患者的研究表明，CAS 在心绞痛患者中的患病率约为50%，在急性冠状动脉综合征患者中的患病率为57%[4]。目前国内无CAS 发病率的大数据，而对于患有变异性心绞痛人群中，男性比率高于女性，患者痉挛靶血管的部位主要为左前降支，其次为右冠状动脉，再次为多支冠状动脉(痉挛)，左主干与左回旋支较少[5]，这与国外文献报告相符。

3.危险因素

(1)吸烟是CSA 最重要的危险因素，是唯一被证实的可以导致冠状动脉痉挛的危险因素。Takaoka 等[6]对183 例冠状动脉痉挛患者、132 例冠状动脉器质性狭窄患者和224 例胸痛综合征患者的冠状动脉痉挛危险因素与冠状动脉粥样硬化危险因素进行了比较。发现证实，与对照组相比，年龄、性别、TC、LDL-C、高血压、糖尿病和吸烟都是冠状动脉器质性狭窄的重要危险因素，其中只有吸烟才是冠状动脉痉挛的重要危险因素。吸烟通过多种机制引起冠状动脉痉挛，主要认为烟草中所含的物质进入人体后会引起内皮细胞功能障碍、交感活性增加以及慢性炎症反应等影响血管的舒缩功能。而这些机制正是我们下面要提及的。

(2)有研究证实，饮酒也是一危险因素。Sohn 等[7]对总共5 491 例患有典型或非典型胸痛、无显著冠状动脉疾病、接受冠状动脉内乙酰胆碱(ACH)激发试验的患者进行前瞻性和回顾性分析。根据他们的饮酒状况发现饮酒是严重的CAS 风险因素，过量饮酒与较高的CAS 风险相关。

(3)种族差异亦是一危险因素，Pristipino 等[8]通过对急性心肌梗死后14 d 内15 例日本人和19 例白种人进行研究分析。证明急性心肌梗死后不久，日本患者乙酰胆碱治疗后痉挛的发生率是高加索人的3 倍。日本和韩国对 CAS 的研究显示CAS 的发病率明显高于西方国家。遗传多态性多基因多态性可能与冠状动脉痉挛的易感性有关[9]。

(4)亦有研究证实，年龄是冠状动脉痉挛的危险因素，年龄越大，发病率越高[6]。

(5)除上危险因素外，某些因素还可能导致冠状动脉痉挛的发生，如过度通气、Valsalva 动作、精神压力、缺镁[10]、可卡因，或使用肾上腺素、去甲肾上腺素、β-阻滞剂，拟甲状旁腺药物和麦角生物碱等药物。

4.发病机制

随着50 多年的研究，人们对冠状动脉痉挛的发病机制有了更多的认识。主要包括：内皮功能障碍；自主神经系统功能紊乱；炎症反应增加；平滑肌细胞高反应性；氧化应激；基因；镁离子异常[10]。

(1)内皮功能障碍：内皮在冠状动脉舒缩调节中起关键作用，主要是通过其释放多种血管舒张物质，统称为内皮源性舒张因子，包括血管舒张因子前列腺素、一氧化氮(NO)和内皮源性超极化因子。内皮功能障碍、NO 释放减少、生物利用度降低以及血管平滑肌细胞高反应性可能是冠状动脉痉挛发生的重要因素。然而，内皮功能障碍本身可能不足以解释CAS。向定成等 [11]发现 CAS 患者中血清内皮素(ET-1)水平升高，而 NO 水平显著降低，进一步指出 ET-1 升高和NO 储备降低是 CAS 的重要病理生理基础之一。

(2)自主神经系统功能紊乱：CAS 的发作呈昼夜节律性，推测认为，自主神经活动可能在CAS 患者痉挛的发展中起一定作用。Yasue 等[12]报道了在休息时出现的副交感神经系统的活动增强可能参与攻击的开始，通过刺激交感神经和激活大冠状动脉中的α 受体，进而诱发冠状动脉痉挛。其他研究报告，交感神经不平衡可能在夜间CAS 中发挥作用。此外，相关学者研究发现，单支 CAS 与多支 CAS 患者的自主神经功能紊乱的具体表现也不同，多支冠状动脉痉挛与交感神经活性的相对增强有关，而单支冠状动脉痉挛却主要表现为交感神经活性的下降。可见自主神经功能紊乱在CAS 发生中的机制是非常复杂的。

(3)炎症反应增加：最近的一项研究表明，冠状动脉痉挛与冠状动脉外膜和血管周围Adi 体位组织炎症有关。与非CAS 组相比，CAS 组冠状动脉周围脂肪组织体积和冠状动脉周围18F-脱氧葡萄糖摄取明显增加[13]。这表明慢性低度炎症可能在冠状动脉痉挛中起作用.

(4)平滑肌细胞高反应性：血管平滑肌细胞对血管收缩物质的敏感性增高是冠状动脉痉挛发生的重要因素。现认为血管平滑肌的高反应性可能与以下机制有关：①Rho 激酶信号通路：Pearson 等[14]在小鼠体外模型中证实 Rho 激酶信号通路参与CAS 血管平滑肌高反应性的发生。②ATP 依赖的K+通道功能丧失可诱导无动脉硬化的血管平滑肌细胞敏感性增高[15]。③蛋白激酶(PKC) 通路：研究发现[16]PKC 通路的激活可以引起血管平滑肌收缩。

(5)氧化应激：氧化应激氧自由基损伤血管内皮细胞，降解NO，导致血管收缩。CAS 患者氧化应激的生物标志物增加，抗氧化物减少。Kan 等[17]就CAS 患者外周血液循环中氧化应激标志物水平研究表明，可疑 CAS 患者痉挛激发试验后血清硝基酪氨酸等氧化应激标志物水平会明显升高。

(6)基因：遗传多态性多基因多态性可能与冠状动脉痉挛的易感性[9]有关。这些突变大多与NO 合酶的编码基因有关，但也有其他分子参与调控血管张力的突变。

(7)镁离子异常：镁缺乏也被认为是导致冠状动脉痉挛的一个重要因素，它对钙通道有阻断作用，并可能阻止血管平滑肌的收缩。Chang 等[10]进一步研究证实镁盐具有抗血管痉挛作用，并且发现其机制与eNOS 表达增加及 ET-1 水平下调相关。

4.临床症状

CAS 包括广泛的临床表现，从短暂的无症状发作到心脏性猝死，发作主要是由CAS 诱发的短暂缺血周期所驱动，根据CAS 发作的时间长短、程度及患者的耐受情况，大致可分为以下几种临床类型[18]。

(1)无症状心肌缺血：患者无自觉症状，仅在心电图上显示ST 段的抬高及压低，较多见，有研究表明其发生率是症状性心肌缺血的两倍多。

(2)症状性心肌缺血：①典型变异性心绞：其病理生理基础为CAS 导致冠状动脉完全或近乎完全闭塞，心绞痛尤其是在夜间或清晨发作。胸痛类似于劳累性心绞痛，但往往更严重和持续时间更长，常常伴随着冷汗，恶心，有时晕厥。②非典型变异性心绞痛：其病理生理基础为CAS 导致冠状动脉不完全闭塞，产生的非透壁性心肌缺血。症状和典型变异性心绞痛相似，患者自觉症状稍轻微。③CAS 诱发急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)：完全闭塞性痉挛持续不能缓解即导致AMI，临床表现类似于ST 段抬高性AMI。④CAS诱发心律失常：严重而持久的CAS 可诱发各种心律失常。痉挛靶血管痉挛所致的心肌缺血是引起心律失常的主要原因，左前降支痉挛易引起室性心律失常，右支冠状动脉痉挛易引起缓慢性心律失常；右冠状动脉痉挛所致的缓慢性心律失常是患者心绞痛发作时晕厥的主要原因[6]。在Hung 等[19]的报道中，CAS 相关的心律失常发生频率由高到低分别是完全性房室传导阻滞、心源性休克、心室颤动、窦性停搏伴交界性逸搏。⑤CAS 诱发心力衰竭：反复发作的弥漫性的CAS 可导致弥漫性心肌病，引起心功能不全，主要表现为进行性胸闷及呼吸困难。

5.辅助检查及诊断

(1)创伤性药物激发试验：是目前诊断CAS 敏感性和特异性最高的方法[19]。约有75%的CAS 患者症状隐匿，只能通过激发试验确诊。1985年，Chahine 提出了冠状动脉造影诊断CAS 的三条标准：①冠状动脉出现一过性狭窄；②冠状动脉粥样硬化性狭窄部位或正常管腔出现一过性完全阻塞；③应用硝酸甘油或其他扩血管药物可使狭窄或阻塞迅速消失，或痉挛自行解除。凡符合其中两项即可诊断为 CAS。CAS 冠状动脉内激发试验包括麦角新碱试验和乙酰胆碱试验。其中麦角新碱试验因冠状动脉内给药较少也可引起长时间痉挛而导致心肌梗死，故临床少用。而乙酰胆碱试验安全剂量下较为安全，较为常用。

(2)非创伤性激发试验：包括过度换气试验、冷加压试验、清晨运动试验等，是一种无创、简便、比较安全及特异性高的诱发CAS 的方法。其中过度换气试验较为常用，实验特异性高，为100%，但敏感性仅为60%～70%。，试验结果阳性可给予肯定诊断，阴性不可完全排除诊断[20]。

(3)核素灌注心肌显像：冠状动脉造影与核素心肌灌注显像是从两个不同的侧面反应冠心病患者的情况。前者主要显示冠状动脉血管的形态学变化，而后者主要反应心脏功能状态。“狭窄”和“缺血”不一定完全一致。冠状动脉痉挛引起的心肌缺血时，冠状动脉造影显示冠状动脉血管往往正常，而心肌显像异常。对于药物或运动负荷试验阳性的患者，应高度怀疑冠状动脉痉挛引起的心肌缺血。

(4)心电图：CAS 典型表现为变异性心绞痛，而变异性心绞痛典型心电图表现为：在发作早期，缺血常仅限于心内膜区域(高耸的T 波)，随后 ST 段抬高并持续几分钟，回落期可见短暂T 波深倒置，偶见静息期负向T 波的假性正常化。另外，变异型心绞痛发作达到峰值(ST 段上抬至峰值时)和胸痛消失时容易发生室性心律失常[21]。因此，对于临床上有胸痛发作而冠状动脉造影或冠状动脉CTA 检查未见明显异常的患者，需要考虑变异型心绞痛的可能，由于患者存在再灌注室性心律失常风险，而动态心电图应用于变异性心绞痛能准确、完整记录患者发作时的心电图改变，具有较高的临床价值。

6.治疗

(1)一般治疗：去除危险因素、改善生活方式 避免过度劳累，减轻精神压力，戒烟酒，尽量避免使用收缩血管的药物。其中戒烟，去除这一CAS 发生的最主要危险因素是相当必要的。

(2)药物治疗：①钙离子通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)：包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，被推荐为CAS 治疗的一线药物[22]。CCB 的长期应用，可以减少CAS的反生，进而减少心肌梗死、心律失常、猝死等心血管意外的反生。②硝酸酯类药物：硝酸酯类药物可通过扩张冠状动脉血管，降低心室充盈压力，减少心肌耗氧量，从而减少心肌缺血，减轻CAS 的症状。硝酸酯类药物是降低CAS 患者心绞痛频率的有效方法。但有实验显示其主要用于缓解症状，而不能改善预后[23]。目前，ESC 指南建议在使用CCB 治疗后仍有症状的患者使用长效硝酸盐制剂和CCB[22]。③钾通道开放剂：尼可地尔是一种ATP 敏感性钾通道开放剂，尼可地尔的耐受性较硝酸酯类药物好，在增加冠状动脉血流量的同时不影响血压、心率及心脏传导系统，无耐药性，可长期应用[24]。而目前的指南并不建议使用尼可地尔作为一线治疗方法[22]。④Rho 激酶抑制剂：代表药物为法舒地尔，有实验显示可以迅速缓解严重的冠状动脉痉挛。然而，到目前为止，还没有Rho 激酶抑制剂被批准用于治疗CAS，还需要更多的临床证据。⑤其他药物如他汀类，小剂量阿司匹林可能对CAS 有效，但作用仍不十分明确。

(3)介入及对症支持治疗：介入治疗不主张用于CAS 的常规治疗。而对于自发性、局灶性、重度或闭塞性且对药物治疗有抵抗性时，可采用机械途径在痉挛部位行经皮冠状动脉介入治疗和支架置入术。对于因CAS 导致的危及生命的室性心律失常患者，可在充分评估后考虑安装埋藏式自助除颤起搏器。有病例报告显示IABP 亦可作为严重冠状动脉痉挛的一种治疗手段[25]，但非常规治疗手段[26-27]。

(4)外科治疗：目前，采用冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)治疗CAS 的相关病例报道少见。由于多数患者在药物等非手术治疗下症状能得到明显的缓解，同时麻醉、手术创伤、血管活性药物的使用亦可增加CABG 围手术期 CAS 发生的风险，所以，CABG 对于 CAS 的治疗价值有限。亦有其他外科方式处理 CAS 的报告，Cardona-Guarache 等[26]曾报告一例经双侧胸外科交感神经切除术成功治疗的复发性ST 段心肌梗死和心室颤动并发严重多支冠状动脉痉挛的病例。但外科手术治疗的病例毕竟是少数，亦没有相关的动物实验及大量临床数据支持，需要进一步研究。

7.预后

无冠状动脉病变的CAS 患者的远期预后较好。在日本对 245 例 CAS 患者的研究中，1、3、5 和 10年生存率分别为98%、97%、97%和 93%。1 岁、3 岁、5 岁和 10年无心肌梗死的生存率分别为86%、85%、83%和81%[28]。最近的研究表明，CAS 患者可能经历致命事件，而经历急性冠状动脉综合征或心肌梗死的患者预后更差[29]。