氟尿嘧啶联合多西他赛或奥沙利铂对胃癌术后辅助化疗的预后影响

党海珍，焦顺昌，姜忠华

胃癌是发病率较高的一种消化道恶性肿瘤，由于起病隐匿，再加上早期缺乏典型症状，其检出率不高，大部分患者确诊时，已为进展期胃癌，无法行手术治疗，所以5 年生存率不高［1］。手术治疗仍是胃癌治疗的首选方案， 术后5 年和10 年生存率可达95%以上。胃癌是化疗相对敏感的肿瘤，目前已经有很多种抗肿瘤药物应用于胃癌的治疗，但尚无特效的化疗药物，也没有一个统一的化疗方案。 近年来经过大量的临床与实验研究，对胃癌的化疗已经获得了比较丰富的经验，其中许多抗癌药单药对胃癌客观有效率达15%以上，联合化疗的疗效也在不断提高，尤其是近年来发现了一些有独特作用机制的新药，疗效已有明显的提高，Ⅰ～Ⅲ期胃癌术后辅助化疗的作用日益重要， 但是因为患者免疫力下降、机体功能减退，化疗风险增加，所以合理选择化疗方案尤为重要。 因此，笔者对多西他赛或奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物治疗胃癌术后的临床价值及预后进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择在解放军总医院2010 年1月—2011 年6 月行手术治疗Ⅰ～Ⅲ期的胃癌病例共42 例为研究对象，按照数字随机法分为两组，每组21 例。 对照组21 例，其中男13 例，女8 例；年龄21～86 岁，平均（43．64±22．08）岁；TNM 分期：ⅠA 期3 例，ⅡA 期1 例，ⅡB 期1 例，ⅢA 期3 例，ⅢB 期7 例，ⅢC 期6 例。 观察组21 例，其中男17 例，女4例；年龄40～81 岁，平均（59．32±11．41）岁；TNM 分期：ⅠA 期2 例，ⅡA 期1 例，ⅡB 期2 例，ⅢA 期4例， ⅢB 期7 例， ⅢC 期5 例。 两组的基本资料如TNM 分期、年龄等无可比性（P＞0．05）。

1.2 研究方法 对照组采用奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗，即采用奥沙利铂（L-OHP）：130 mg/m2，ivd，d1；5-氟尿嘧啶（FU）：500 mg/m2，ivd，d1～5； 亚叶酸钙（LV）：200 mg，ivd，d1～5，1 个疗程为3 周。 观察组采用多西他赛+氟尿嘧啶治疗， 即给予多西他赛（DTX）：75 mg/m2，ivd，d1；5-氟尿嘧啶（FU）：500 mg/m2，ivd，d1～5； 亚叶酸钙 （LV）：200 mg，ivd，d1～5，1个疗程为3 周。

1.3 观察指标 观察以下指标：（1） 将所有病例临床特征以脉管癌栓、 肿瘤大体形态、 肿瘤分化、Lauren 分型、T 分 期、N 分期、TNM 分期 为 观察 指标，录入EXCEL 表。 （2）对收集病例进行随访，分别记录术后辅助化疗时间、方案及次数、辅助化疗期间的严重不良反应、术后放疗时机与剂量、复发或转移的时间、 复发转移后的基本治疗情况及疗效、死亡时间等信息，每半年1 次统计随访资料，并计算DFS。

1.4 疗效判定标准 根据WHO 实体肿瘤近期疗效评定标准：（1）完全缓解：病灶完全消失，且维持时间＞4 周；（2） 部分缓解： 病灶体积较治疗前缩小30%～50%，且维持时间＞4 周；（3）稳定：病灶体积较治疗前缩小＞20%；（4）疾病进展：病灶体积较治疗前增大≥20%［2］。

1.5 统计学分析 运用SPSS 17．0 软件分析数据，组间比较计数和计量资料分别行χ2和t 检验，以P＜0．05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例资料的临床病理特点及预后分析 对42例胃癌术后患者临床病理特点脉管癌栓、 手术切缘、Lauren 分型、肿瘤分化程度、TNM 分期、化疗方案、化疗周期、不良反应、有无放疗与无症状生存时间（DFS）相关的单因素分析，TNM 分期、化疗方案、化疗周期、 手术切缘、 化疗不良反应与DFS 相关。TNM 分期Ⅰ期/Ⅱ期、 Ⅲ期中位DFS 分别22 和16个月（图1），DFS 生存率分别为100%与72．73%（P＜0．01）；患者手术切缘阴性与阳性中位DFS 为17 和5 个月（图2），DFS 生存率分别为77．27%与12．20%（P＜0．05）； 患者化疗方案中含DTX 方案与含OXA方案中位DFS 分别20 和16 个月（图3），DFS 生存率分别为90．91%与72．73%（P＜0．01）； 患者化疗周期≤2 与≥4 中位DFS 分别3 和18 个月 （图4），DFS 生存率分别为13．64%与81．82%（P＜0．01）；化疗中有严重不良反应与无不良反应中位DFS 分别为5 及18 个月 （图5），DFS 生存率分别为12．20%与81．82%（P＜0．05）。其他如脉管癌栓、Lauren 分型、分化程度、放疗等因素对DFS 的影响均无显著性差异。 见表1。

图1 TNM 分期与DFS

图2 手术切缘与DFS

图3 化疗方案与DFS

图4 化疗周期数与DFS

图5 化疗不良反应与DFS

表1 胃癌术后患者辅助化疗特点与DFS 的单因素分析

2.2 DFS 的COX 多因素分析 选择手术切缘、TNM 分期、 化疗方案、 化疗周期数目 （≤2/≥4 周期）、不良反应等因素进行COX 回归分析。 结果显示，手术切缘、TNM 分期、化疗方案、化疗周期数目是DFS 的独立预后因素。 化疗周期数≥4 者的复发转移风险是化疗周期少者的4．2%； 手术切缘阳性、Ⅲ期、含OXA 化疗方案较手术切缘阴性、Ⅰ～Ⅱ期、含DTX 化疗方案疾病复发转移风险分别增加41．434、13．141、2．581 倍。 见表2。

表2 临床特征对DFS 影响的COX 生存分析

3 讨 论

胃癌是目前常见的消化系统肿瘤，有效的手术治疗配合术后辅助化疗可获得较好的临床疗效。 理论上讲，肿瘤术后在体内仍然存在亚临床灶和原处微小转移灶。 胃癌的根治性治疗后也同样存在这一问题。 手术操作时癌细胞可能脱离于手术野或离开原发灶而流入血液循环。 所以，胃癌术后进行全身化疗或局部给予抗癌药物化疗对术中肿瘤的转移和复发是非常必要的。 多数临床研究表明，辅助性化疗是提高胃癌手术治疗效果的有效途径。 胃癌术后辅助化疗的方法有全身和局部用药，在临床上通常以全身给药方式为主。 而局部化疗有术后早期腹腔内化疗和持续腹腔热灌注化疗等。 胃癌对放射治疗不甚敏感，在综合治疗中作为补救措施有一定价值，尤其是中晚期胃癌，为提高手术切除率可行术前放疗，术中放疗可控制不能切除癌灶和残留亚临床癌灶，姑息切除术后局限癌灶和局限残留淋巴结转移灶也可放射治疗。 由于该组研究对象为能手术切除的Ⅰ～Ⅲ期胃癌， 较OS 相比，DFS 更能准确反映术后辅助治疗的疗效， 因此作为主要观察指标；而OS 的影响因素较多，故仅作为次要观察指标。

用于治疗胃癌的化学药物较多，单药化学治疗胃癌的有效率较低，不良反应也较轻，所以胃癌的化疗常用联合化疗方案。 联合化疗用药中常加入生化调节剂（biochemical modulation），如CF/5-FU 协同，CF（亚叶酸钙，Leucovorin）本身无细胞毒作用，为生化调节剂， 在肿瘤细胞内与5-FU 的活化物脱氧氟脲苷酸及胸苷酸合成酶结成三联复合物，从而增强阻止尿苷酸向胸苷酸的转化， 最终影响DNA的合成。 氟尿嘧啶为细胞周期特异性药物，可单独应用化疗，也可联合其他化疗药物进行治疗，单独应用的临床有效率可达到20%［3］， 化疗中联合氟尿嘧啶治疗可有效地抑制肿瘤生长、转移和复发的同时，还可明显提高氟尿嘧啶生物活性，明显增加患者的远期生存率［4］。 奥沙利铂作为第3 代的一种铂类化合物，能够生成烷化结合物，在15 min 内完全结合DNA，形成链间、链内交联，能够对DNA 的复制和合成进行抑制，并且具有抗癌谱广、毒性低、水溶好等诸多优点，与其他化疗药物联合运用，能够使治疗效果增强，使不良反应减轻，与顺铂不存在交叉耐药性，能够提高抗癌活性［5］。多西他赛为半合成的紫衫类衍生物，属于广谱的抗肿瘤药物，其作用机制与紫杉醇相同， 但是其活性约为紫杉醇的2倍， 对多种肿瘤均具有较好的治疗及抑制效果，王燕［6］研究显示运用多西他赛联合卡培他滨化疗方案对进展期胃癌术后患者实施治疗可以提高临床治疗的有效性，提高患者1 年和3 年的生存率，降低不良反应的发生率，具有理想效果及安全性。 该研究纳入的42 例胃癌术后患者， 其中21 例选择含DTX、5-FU 方案，21 例选择含OXA、5-FU 的方案，化疗＜2 周期的有8 例，主要原因是不能耐受化疗的不良反应，或术后恢复较差，不能耐受化疗；10 例术后辅助放疗，放疗总剂量为4000 cGy。 辅助化疗选用DTX、5-FU 方案DFS 优于含OXA、5-FU 的方案，差异有统计学意义（P＜0．05）；化疗≥4 周期DFS明显优于＜2 周期（P＜0．05）；辅助放疗对DFS 的影响不明显（P＞0．05）。

对42 例胃癌术后进行临床病理特点与预后（DFS）相关的单因素分析，研究结果显示：TNM 分期、化疗方案、化疗周期、手术切缘、化疗不良反应与DFS 相关（P＜0．05、P＜0．01）；其他如伴随疾病、肿瘤形态、手术方式、放疗等因素对DFS 的影响均无显著差异。 选择年龄、确诊时有无症状、手术切缘、TNM 分期、 化疗方案、 化疗周期数目 （≤2/≥4 周期）、不良反应等因素进行COX 回归分析。 结果显示，在该组病例中，手术切缘、TNM 分期、化疗方案、化疗周期数目是DFS 的独立预后因素。 化疗周期数≥4 者的复发转移风险是化疗周期少者的4．2%；手术切缘阳性、TNM 分期Ⅲ期、含OXA 化疗方案较手术切缘阴性、TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、 含DTX 化疗方案 疾 病 复 发 转 移 风 险 分 别 增 加41．434、13．141、2．581 倍。

综上所述， 在Ⅰ～Ⅲ期手术切除胃癌的临床治疗中，多西他赛联合氟尿嘧啶化疗方案与奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗方案相比，DFS 明显延长， 不良反应少，不仅提高综合治疗效果，还能改善患者的预后生存质量，促进疾病转归，具有一定的推广价值。