儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床特点

刘海鹏 刘小微 朱 峰

(1 徐州医科大学附属徐州儿童医院急诊科，江苏省徐州市 221000，电子邮箱：lhp85123@sina.com；2 江苏省徐州市传染病医院妇产科，徐州市 221000)

肺炎支原体是儿童社区获得性肺炎的重要病原体之一，占10%～40%[1]。学龄期儿童是支原体肺炎的高发人群，而流行病学表明，肺炎支原体肺炎的发病年龄有逐年下降的趋势[2]，且难治肺炎性支原体肺炎(refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)发病率逐年上升[3]。本文回顾性分析89例支原体肺炎患儿的临床资料，总结RMPP的临床表现和实验室检查特点，为早期判断RMPP的病情、减少并发症和提高治疗效果提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择徐州医科大学附属徐州市儿童医院急诊科2016年3月至2018年10月收治的92例支原体肺炎患儿作为研究对象。纳入标准：符合《褚福堂实用儿科学(第7版)》[4]中有关支原体肺炎的诊断标准。排除标准：(1)治疗不规范和病历资料不完整者；(2)支气管哮喘、肺结核、川崎病、肺脓肿、传染性单核细胞增多症、先天性心脏病等患者。其中，39例RMPP (RMPP组)中，男性22例、女性17例，年龄2～16岁；53例普通支原体肺炎(普通组)中，男性33例、女性20例，年龄3～14岁。

1.2 RMPP诊断标准 支原体肺炎经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热或肺部影像学加重者诊断为RMPP。

1.3 治疗方法 所有入组患儿的治疗方案参照中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)(上)》[5]和《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[6]。

1.4 资料收集 (1)一般资料，包括年龄、性别、发病至入院时间和住院时间。(2)临床表现，包括肺炎相关表现及肺外并发症。(3)入院时的实验室检查及肺部CT影像学检查结果，其中实验室检查指标包括中性粒细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞计数、血沉、降钙素原和白细胞介素(interleukin,IL)-6、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase,isoenzymes MB,CK-MB)、ALT和羟丁酸脱氢酶(hydroxybutyrate dehydrogenase,HBDH)等炎症指标和血生化指标，以及CD3、CD4等10种免疫学指标。

1.5 统计学分析 使用 SPSS 18.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验，非正态分布的资料以[M(P25，P75)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿的一般资料比较 两组患儿的年龄、性别差异均无统计学意义(均P>0.05)，而RMPP组发病至入院时间和住院时间均长于普通组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿的一般资料比较

2.2 两组患儿的临床表现比较 RMPP组患儿热程和咳嗽持续时间长于普通组，且入院时存在扁桃体肿大和肺部啰音的患儿比例高于普通组(均P<0.05)，见表2。两组均无血液系统、神经系统、关节肌肉方面的并发症发生，RMPP组合并皮肤系统、心血管系统并发症的患儿比例高于普通组(均P<0.05)，见表3。

表2 两组患儿的肺炎相关表现比较

注：*为采用确切概率法进行比较。

表3 两组患儿的肺外并发症发生情况比较[n(%)]

注：*为采用确切概率法进行比较。

2.3 两组实验室检查结果比较 RMPP组患儿中性粒细胞计数、CRP、降钙素原、IL-6、LDH、HBDH水平均高于普通组(均P<0.05)，见表4。RMPP组的CD4水平、CD4/CD8比值均低于普通组，而CD8、IgA、IgG和IgM水平均高于普通组(均P<0.05)，见表5。

表4 两组患儿炎症指标及血生化指标比较

组别nIL-6(x±s,ng/L)LDH[M(P25,P75),U/L]ALT[M(P25,P75),U/L]CK-MB[M(P25,P75),ng/mL]HBDH[M(P25,P75),U/L]RMPP组3912.72±1.14543(126,987)18(9,45)12(8,24)258(89,361)普通组538.21±1.33366(98,1023)16(11,38)14(11,26)137(62,278) t(u)值-15.0573.1420.672-0.7722.872P值<0.001<0.0010.2520.2140.001

表5 两组免疫学指标比较

组别nIgE(x±s,g/L)IgG(x±s,g/L)IgM(x±s,g/L)C3(x±s,g/L)C4(x±s,g/L)RMPP组3984.24±15.2211.99±2.451.89±0.551.87±0.290.39±0.16普通组5382.19±21.287.79±2.681.25±0.471.72±0.440.43±0.19 t(u)值0.5397.7006.0032.325-1.066P值0.590<0.001<0.0010.7430.290

2.4 两组患儿肺部CT影像学表现比较 RMPP组肺部磨玻璃状病变和血管增粗发生率高于普通组(均P<0.05)，两组均无支气管狭窄发生。见表6。

表6 两组患儿肺部影像学表现比较[n(%)]

注：*为采用确切概率法进行比较。

3 讨 论

肺炎支原体是一种细胞壁缺陷的病原体，通过P1黏附蛋白与气道上皮细胞黏附受体相结合，影响纤毛运动和吞噬细胞的吞噬功能，损伤呼吸道[7]。支原体肺炎是影响儿童呼吸道健康的主要间质性肺炎，每3～7年出现一次大范围流行[8]，亚洲国家是支原体肺炎的重灾区[8-10]。大部分儿童支原体肺炎的治疗效果良好，部分有自愈倾向，但是仍会出现RMPP和大环内酯类耐药。RMPP病程较长，病情较重，治疗困难，因此其治疗成为儿科临床的巨大挑战，早期识别和治疗是改善RMPP患儿临床预后的关键。

有学者报告，由于多种肺外器官和系统的参与，约25%的支原体肺炎病例临床表现复杂化[11]。在本研究中，RMPP患儿出现多个肺外系统的损伤表现，对机体的皮肤系统、黏膜系统、心血管系统和泌尿系统影响较为明显，其中心血管系统的并发症最为常见，包括心内膜炎及心包炎、血管炎，临床表现为胸闷、头晕、心悸、面色苍白、出冷汗等；而RMPP组心血管系统并发症发生率高于普通组，且心肌酶HBDH水平高于普通组(均P<0.05)，这提示与普通支原体肺炎比较，RMPP更易累及心血管系统，且损伤更为严重。此外，与普通组比较，RMPP组患儿的热程、咳嗽持续时间均较长，入院时存在扁桃体肿大和肺部啰音的患儿比例更高(均P<0.05)，这提示RMPP的临床表现重于普通支原体肺炎，而持续的高热表明RMPP患儿机体出现持续的免疫应答反应。此外，RMPP组患儿发病至入院时间较长，而这可耽误治疗，进一步影响病情。RMPP的发病机制较为复杂，目前仍不明确。RMPP的损伤机制有直接损伤和免疫损伤，直接损伤对机体的影响远小于免疫损伤。RMPP对免疫系统的影响包括体液免疫损伤、细胞免疫损伤、炎性损伤、抗原免疫损伤、免疫逃避和免疫抑制等[12]。肺炎支原体抗原与人体多器官的相关蛋白具有高度同源性，因此在肺炎支原体感染过程中，特别是RMPP病程中，淋巴细胞、心肌细胞、红细胞和脑细胞中会形成自身抗体和抗原抗体免疫复合物，造成多系统免疫损伤[13]。 机体在感染肺炎支原体后，大量炎性因子(包括肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10)被释放并参与清除支原体[14-16]，在这个过程中会造成机体免疫功能的损害，进一步加剧T淋巴细胞亚群比例的失调。本研究结果还显示，RMPP组的CD4水平、CD4/CD8比值低于普通组(均P<0.05)，这提示与普通肺炎支原体患儿相比，RMPP患儿的CD8 细胞毒性T淋巴细胞功能相对活跃，而CD4 辅助性T淋巴细胞功能的抑制更为明显。同时，RMPP组患儿IgG和IgM水平高于普通组(P<0.05)。其原因可能与免疫系统的抗感染机制有关：机体在肺炎支原体的刺激下，机体免疫细胞与补体系统被激活，从而诱导IgM和IgG产生，阻止肺炎支原体的侵入性损伤、中和内毒素和缓解病理损伤[17-18]，而RMPP因病情较长，机体适应性免疫被激活，B细胞分泌免疫球蛋白增高。但本研究未观察到两组间补体存在明显差异，这可能与样本量较少、积极治疗等因素有关。此外，免疫损伤会导致多系统功能障碍，引发全身炎症反应。本研究中，RMPP组的中性粒细胞计数、CRP、降钙素原和IL-6水平均高于普通组(均P<0.05)，提示RMPP患儿机体的炎症反应更为强烈。肺炎支原体感染可导致血清中IL-8等炎性介质水平显著升高，中性粒细胞定位于炎症部位，释放活性物质，造成组织损伤[19]，而炎症反应与病情严重程度有关，因此RMPP患儿表现出更为明显的炎症反应。RMPP组患儿LDH高于普通组(均P<0.05)，而LDH是多器官功能损伤的敏感指标，也是临床上应用激素治疗的重要参考指标，这也进一步说明RMPP全身炎症反应较重，系统损伤风险较高。

支原体肺炎的影像学表现差异很大，常累及肺上、下叶，以实变和支气管血管束增厚为主要表现，约半数患儿会出现双肺受累[20]。有86%的支原体肺炎病例的胸部影像学征象是肺实变，有超过50%累及肺下叶和出现结节性阴影，而恢复期CT表现以小叶状结节为主[21]。本研究结果显示，RMPP组患儿CT主要表现为斑片状阴影、血管增粗和胸腔积液，部分患儿还存在马赛克征和磨玻璃状阴影等间质性肺炎的典型影像学表现，与其他研究[22]结果相似；且RMPP组患儿肺部磨玻璃状病变、血管增粗发生率均高于普通组(均P<0.05)，表明RMPP患儿的肺部CT表现较对照组更为严重。

总之，与普通支原体肺炎比较，儿童RMPP的肺部及肺外临床表现较重，间质性肺炎的影像学表现、机体的炎症反应及免疫损伤更为严重。过度炎症反应与异常免疫反应、肺内外并发症以及免疫损伤是RMPP病情进展的可能原因，免疫系统或可成为其干预和治疗的潜在靶点。