血液病粒细胞缺乏患者合并产超广谱β内酰胺酶肠杆菌血流感染的临床特征分析▲

刘倍材 韦杰敏 孙起翔 石敏娟 李桥川

( 广西医科大学第一附属医院1 血液内科，2 呼吸内科，南宁市 530021，电子邮箱：735094092@qq.com；3 广西医科大学公共卫生学院，南宁市 530021)

粒细胞缺乏患者免疫力低下，容易发生细菌性血流感染[1]。国内研究结果显示，肠杆菌所致血流感染占细菌性血流感染的34.66%[2]。肠杆菌中的产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases,ESBLs)菌株可水解β内酰胺环，从而使β内酰胺类抗菌药物失去抗菌活性。国外研究表明，产ESBLs肠杆菌检出率逐年增加[3]，给临床治疗带来严峻挑战。本研究回顾性分析192例粒细胞缺乏合并肠杆菌血流感染患者的临床资料及药敏试验结果，为临床合理使用抗生素治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2012年6月至2018年12月在广西医科大学第一附属医院血液科确诊为院内肠杆菌血流感染的192例患者。纳入标准：抽血培养时患者处于粒细胞缺乏状态，即外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L或预计48 h后中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L；血流感染的诊断符合《医院感染诊断标准(试行)》[4]中的相关标准。排除标准：未进行ESBLs检测者；血培养结果阳性未经治疗而放弃治疗出院者。其中男性122例、女性70例，中位年龄33(1～67)岁；原发疾病包括急性髓细胞白血病75例，急性淋巴细胞白血病74例，淋巴瘤15例，再生障碍性贫血9例，地中海贫血6例，慢性粒细胞白血病5例，混合细胞白血病3例，嗜血细胞综合征2例，多发性骨髓瘤2例，骨髓增生异常综合征1例。根据ESBLs检测结果，将患者分为产ESBLs组98例和非产ESBLs组94例。

1.2 菌株培养与鉴定方法 按《全国临床检验操作规程》[5]，在患者寒战时或发热初进行两个不同部位静脉采血各1～20 mL(成人15～20 mL，儿童根据年龄体重进行适量采血),进行细菌分离培养，采用法国生物梅里埃公司的ATB Expression细菌鉴定系统及配套的ID32GN鉴定试剂卡(批号：2410803203)确定菌株，通过表型确证试验确定产ESBLs菌株，采用K-B纸片扩散法进行药敏试验。只取第1次血培养结果进行统计分析。

1.3 资料收集 包括性别、年龄、血流感染发生前1个月内第三代头孢菌素及喹诺酮类药物暴露情况、入院至血流感染发生的间隔时间、血流感染发生前2周使用免疫抑制剂、血流感染当天白蛋白水平、血流感染后30 d内因感染导致死亡情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P<0.1的指标纳入多因素Logistic回归模型进行危险因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 192例血液病粒细胞缺乏患者合并血流感染病原体及药敏试验结果 192例患者中，检出大肠埃希菌114株，其中产ESBLs大肠埃希菌68株(59.6%)；检出克雷伯菌属78株，产ESBLs克雷伯菌属30株(38.5%)。产ESBLs肠杆菌对哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南、替加环素的耐药率均较低，分别为5.1%、2.9%、1.0%和0，见表1。

表1 产ESBLs肠杆菌与非产ESBLs肠杆菌对主要抗菌药物的耐药情况比较[n(%)]

注：产ESBLs菌中，行哌拉西林、头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南药敏试验的克雷伯菌属分别有27株、26株、27株、20株；行哌拉西林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南敏试验的大肠埃希菌分别有65株、63株、64株、62株、50株；行其他药敏试验的克雷伯菌属均为30株、大肠埃希菌均为68株。非产ESBLs菌中，行哌拉西林、头孢呋辛、美罗培南药敏试验的克雷伯菌属分别有45株、43、39株；行哌拉西林、头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美罗培南药敏试验的大肠埃希菌分别有42株、44株、44株、45株、35株；行其他药敏试验的克雷伯菌属均为48株，大肠埃希菌均为46株。

2.2 192例血液病粒细胞缺乏合并肠杆菌血流感染患者30 d内病死率 192例患者中，30 d内死亡31例(16.1%)，其中产ESBLs组23例(23.5%)，非产ESBLs组8例(8.5%)。产ESBLs组30 d内病死率高于非产ESBLs组(χ2=7.930，P=0.005)。

2.3 血液病粒细胞缺乏患者合并产ESBLs肠杆菌血流感染的危险因素 单因素分析结果显示，产ESBLs组1个月内第三代头孢菌素及喹诺酮暴露、入院至血流感染发生的时间间隔大于15 d、近2周使用免疫抑制剂、白蛋白水平小于35 g/L的患者比例均高于非产ESBLs组(均P<0.05)，见表2。以上述P<0.1的指标作为自变量，以病原菌是否为产ESBLs肠杆菌为因变量，进行多因素Logistic回归分析(变量赋值情况见表3)，结果显示，1个月内第三代头孢菌素暴露是血液病粒细胞缺乏患者合并产ESBLs肠杆菌血流感染的独立危险因素(P<0.05)。

表2 产ESBLs组与非产ESBLs组的临床特征比较

表3 变量赋值情况

表4 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

粒细胞缺乏患者易发生细菌性血流感染，危及生命[6]。2016年中国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Surveillance Network,CHINET)的监测数据显示，大肠埃希菌及克雷伯菌属是常见的产ESBLs肠杆菌，其ESBLs阳性检出率分别为45.2% 和25.2%[7]。本研究中，大肠埃希菌及克雷伯菌属ESBLs阳性检出率分别为59.6%和38.5%，均高于2016年中国CHINET的监测结果，这可能与研究人群基础疾病不同、临床上血液病粒细胞缺乏患者预防性使用抗菌药物率高等因素有关(本研究数据仅来源于三级医院血液科病房粒细胞缺乏患者，而CHINET纳入人群为入试医院所有临床感染患者)。此外，张晓琳等[8]通过荟萃分析发现，产EBSLs肠杆菌血流感染患者病死率较非产ESBLs肠杆菌血流感染患者病死率高近2倍。本研究结果也显示，产ESBLs组患者30 d内病死率达23.5%，高于非产ESBLs组(P<0.05)。因此，对于粒细胞缺乏并发热的患者，临床医师应警惕产ESBLs肠杆菌所致感染的发生并及时进行干预，以降低病死率。

相关研究结果显示，发生血流感染的住院患者，致病菌为产ESBLs肠杆菌的独立危险因素有长时间留置中心静脉导管、留置胃管、近期抗菌素或头孢菌素暴露、存在尿路感染等[9-10]。本研究结果显示，1个月内第三代头孢菌素暴露是血液病粒细胞缺乏患者合并产ESBLs肠杆菌血流感染的独立危险因素(P<0.05)。第三代头孢菌素的使用会诱导细菌产ESBLs[11]。因此，1个月内有第三代头孢菌素暴露史的粒细胞缺乏伴发热患者应考虑产ESBLs肠杆菌感染可能。

发热往往是粒细胞缺乏伴感染患者的唯一临床表现，临床医师对粒细胞缺乏伴发热患者应尽早经验性应用抗菌药物治疗[12]。本研究体外药敏结果显示，产ESBLs肠杆菌对哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南及替加环素的耐药率均较低，分别为5.1%、2.9%、1.0%和0，因此，对于产ESBLs肠杆菌所致血流感染的粒细胞缺乏患者，可以考虑使用上述抗菌药物。美国感染病学会《2010年粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物使用指南》[13]指出，对于粒细胞缺乏伴发热且预期粒细胞缺乏时间>7 d的患者，推荐尽早使用哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯类抗菌药物治疗。《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌临床应用指南(2016年版)》[12]建议，对于存在感染产ESBLs菌危险因素(如先前存在ESBLs定植菌、近期第三代头孢菌素暴露史等)或者高度怀疑感染了产ESBLs菌的患者，应尽早首选碳青霉烯类经验性治疗。但是，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，耐碳青霉烯类肠杆菌检出率逐年升高[14]，对于感染耐碳青霉烯类肠杆菌的患者，推荐使用替加环素治疗[12]。

综上所述，血液病粒细胞缺乏患者合并产ESBLs肠杆菌血流感染时病死率高；第三代头孢菌素暴露会增加血液病粒细胞缺乏患者合并产ESBLs肠杆菌血流感染的风险，临床医师应对血液病粒细胞缺乏伴发热患者尽早经验性使用可覆盖产ESBLs肠杆菌的抗菌素治疗。