三维适形放射治疗与调强放射治疗联合同步化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的临床疗效和安全性比较

朱锦贤 郭 毅 邹元梅

(广西梧州市红十字会医院肿瘤放疗科，梧州市 543002，电子邮箱：vouw9450@sina.com)

宫颈癌是常见的女性生殖系统肿瘤，近年来我国宫颈癌的发病率明显升高，早期宫颈癌的临床表现多不典型，大多数患者确诊时多已失去手术指征[1]。局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是宫颈癌最常见的临床类型，同步放化疗治疗能够有效地控制病情进展，减少复发和远处转移风险，提高患者的生存率和生活质量。随着影像学、计算机治疗计划系统和直线加速器技术的发展，辅助放疗在LACC患者中得到广泛应用，但治疗后多数患者出现较为明显的急慢性放射反应，这严重制约了治疗进程。体外适形放疗为宫颈癌的主要放射治疗手段，三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)和调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)是目前比较常用的体外适形放疗技术，均能够在保证疗效的同时降低周围器官的受照射剂量[2]，但关于两者的临床疗效、急慢性放射反应和生存情况仍存在争议。本研究对比3D-CRT与IMRT联合同步化疗治疗LACC患者的临床疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年1月至2015年1月我院收治的LACC患者为研究对象。纳入标准；(1)符合宫颈癌诊断[3]，国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)临床分期[3]为ⅡA～ⅢB期；(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≤2分。排除标准：(1)年龄70岁，或<18岁；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)合并其他系统肿瘤或严重疾病；(4)对本研究所有药物过敏。共纳入82例患者，按随机数字表法分为3D-CRT组和IMRT组，每组41例，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理学委员会审议通过，并与患者和(或)其家属签订知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 模拟定位：患者于定位前1 h排空膀胱，服用含有20 mL泛影葡胺注射液(广州先灵药业，国药准字：H20090278；规格76%：20 mL)1 000 mL水，然后憋尿，使用Sensation Open CT模拟定位机(西门子公司)进行增强CT扫描，层厚5 mm，扫描上缘为第10胸椎，扫描下缘为股骨上端。放疗医师根据国际辐射单位与测量委员会推荐的标准[4]，对CT扫描图像进行逐层勾画宫颈癌的临床靶区，并将临床靶区外放1 cm作为计划靶区。危及器官的勾画范围包括小肠、结直肠、充盈状态的膀胱、股骨头以及骨盆。

1.2.2 放疗计划：放疗计划均使用Eclipse治疗计划系统(美国Varian公司)进行制订。(1)3D-CRT组：采用3D-CRT方案，即在常规适形放疗的两入射角(0°和180°)的基础上增加90°和270°入射角度，对盆腔前后及左右对穿照射，照射野包括整个计划靶区。(2)IMRT组：采用IMRT方案，使用入射角为0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°和320°的9野布野方式，使用系统自带IMRT优化算法，照射区域由临床靶区向计划靶区分别按腹向10 mm背向5 mm均匀外放。

1.2.3 照射实施:均使用23EX直线加速器(美国Varian公司)进行照射，X线强度6 MV，处方剂量均为45 Gy，常规分割剂量1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，共3周。

1.2.4 同步化疗方案：两组均采用紫杉醇联合卡铂化疗。每周期第1天给予紫杉醇注射液(江苏扬子江医药经营有限公司，国药准字：H20053001)，每次135～200 mg/m2,用生理盐水稀释后静脉滴注，滴注时间大于3 h；卡铂注射液(美国百时美施贵宝制药公司，国药准字：H20110231)，每次400 mg/m2，用生理盐水稀释后静脉滴注，3周为1个周期，共3个周期。

1.3 评价指标 比较两组患者的疗效、总生存期、无进展生存时间(progression-free survival，PFS)、急慢性放射反应发生情况。(1)疗效：在治疗周期结束后8周进行疗效评定，评价标准采用实体瘤的疗效评价标准[5]。完全缓解，原有病灶在动脉期的增强显影完全消失；部分缓解，原有病灶直径较治疗前减小≥30%性；病情稳定，原有病灶直径较治疗前减小<30%或未增加或增加≤20%；病情进展，病灶直径增大20%或出现新的病灶。客观缓解率(objective response rate，ORR)=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(完全缓解+部分缓解+病情稳定)例数/总例数×100%。(2)总生存期：从开始治疗至全因死亡或随访截止的时间。(3)PFS：是指从入组至发生任何事件的时间，包括全因死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等事件。(4)放射反应：根据常见不良反应事件术语评定标准[6]进行评估，主要分析0～Ⅲ级毒副反应发生情况。

1.4 随访 通过电话、微信和门诊检查进行随访。治疗期间，每2周门诊复查，完成治疗后的第1年，每2个月门诊复查1次，以后每3个月1次，共2年。随访截止时间2018年6月。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0软件和GraphPad Prism 7.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用t检验；计数资料采用例数或百分率(%)表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并计算风险比(hazard ratio，HR)及其95%置信区间和P值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效对比 两组患者的临床疗效、ORR和DCR比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效对比[n(%)]

2.2 两组患者总生存期的对比 两组均未达到中位生存时间，3D-CRT组、IMRT组的3年死亡率分别为31.71%(13/41)和29.27%(12/41)，两组患者死亡风险差异无统计学意义(HR=0.906，95%CI：0.414，1.984；P=0.805)，见图1。

图1 两组患者的总生存曲线

2.3 两组患者PFS对比 3D-CRT组、IMRT组患者的中位PFS分别为28(9～36)个月、33(15～36)个月，两组的疾病进展风险差异无统计学意义(HR=0.826,95%CI：0.457，1.492；P=0.520)，见图2。

图2 两组患者的PFS曲线

2.4 两组患者急性放射反应发生情况对比 两组患者的急性放射反应分级比较差异有统计学意义(z=2.079，P=0.033)。3D-CRT组共15例(36.59%)患者出现Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级急性放射反应，IMRT组共7例(17.07%)患者Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级急性放射反应，3D-CRT组的急性放射反应发生率高于IMRT组(χ2=3.976，P=0.046)，3D-CRT组Ⅲ级毒副反应发生率为9.76%，高于IMRT组的2.44%(χ2=0.852，P=0.356)。见表3。

表3 两组患者急性放射反应发生率对比[n(%)]

2.5 两组患者慢性放射反应发生对比 两组间慢性放射反应分级比较，差异有统计学意义(z=2.420，P=0.016)。3D-CRT组中20例(48.78%)患者出现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级慢性放射反应，IMRT组中10例(24.39%)患者出现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级慢性放射反应，3D-CRT组的慢性放射反应发生率高于IMRT组(χ2=4.201，P=0.040)，3D-CRT组Ⅲ级放射反应发生率为17.07%，高于IMRT组的4.88%(χ2=1.997，P=0.158)。见表4。

表4 两组患者慢性放射反应发生对比[n(%)]

3 讨 论

放疗是宫颈癌患者的主要治疗方式之一，对于LACC患者尤为重要。目前，随着LACC的研究重点由广义的ⅠB2～ⅣA宫颈癌期到狭义的ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌的转变，以及相关治疗研究的深入，全身化疗联合外照射或局部照射放疗方案获得较好的效果[7]。与单纯手术切除相比，同步放化疗是根治性治疗LACC更常用的标准方案，可更好地降低患者疾病进展的风险，且患者总体生存的获益更大[8]。然而，化疗药物和放疗均可以引起多种严重不良反应，严重地影响患者正常治疗和生活质量。通过技术手段提高放射治疗的“精准性”，降低其对正常组织的放射损伤，是目前放射治疗的主要方向[9]。

作为较早应用于临床的放疗技术，适形放疗技术可以通过调节照射X线的形态以减少对周围组织的照射剂量，且随着计算机技术、影像学技术的不断发展进步，3D-CRT技术可以通过在CT薄层扫描和MRI图像指导下进行精细勾画，进一步降低放射损伤。但3D-CRT除了对照射区域内进行普遍和等强度照射外，还可对照射区域外的正常组织有较为明显的放射[10]。与3D-CRT的技术原理不同，IMRT通过使用多个放射源发出与肿瘤靶点形状、大小相似的射线光束，减少在高剂量射线下病灶周围正常组织的暴露体积和照射剂量，从而减少患者的治疗相关不良反应[11]。

目前，紫杉醇联合卡铂是治疗复发或转移性宫颈癌最常用的一线方案之一。与顺铂等第一代铂类化疗药物相比，卡铂的肾毒性等毒副反应发生率较低，具有较好的耐受性。本研究比较不同放疗方案联合紫杉醇与卡铂同步化疗治疗LACC的临床效果，结果显示，治疗后3D-CRT组与IMRT组患者的临床疗效、ORR、DCR差异均无统计学意义(均P>0.05)，这提示，IMRT方案的近期治疗效果与3D-CRT方案相当。本研究对两组患者进了为期24个月的随访，结果显示，两组患者PFS和总生存期差异无统计学意义(均P>0.05)，这与夏怡等[12]、Liu等[13]的研究结果相似。有研究显示，IMRT、3D-CRT对临床靶区的照射剂量和照射体积无差异，表明IMRT能够保证对临床靶区的足量、有效的照射治疗[14-16]。因此，IMRT辅助治疗LACC可获得与3D-CRT相似的远期疗效。

急慢性放射反应严重影响LACC患者的治疗和生活质量。宫颈位于盆腔下部，与周围组织毗邻关系密切，且由于小肠、结直肠、膀胱和输尿管等对射线具有较高的敏感性，放射治疗对周围组织的损伤较为常见，改进LACC的放疗技术尤为迫切。本研究结果显示，IMRT组患者的急慢性放射反应发生率均低于3D-CRT组(P<0.05)，提示IMRT具有较好的安全性。这可能是因为IMRT可以根据肿瘤的形态、大小设计治疗方案，通过多个放射源调整剂量对各射野照射，保证治疗靶区高剂量照射，同时最大限度地降低了对周围正常组织的受量[17]，在提高目标区剂量覆盖率的同时，缩小危及器官的体积，从而降低毒副反应发生率。

综上所述，3D-CRT和IMRT联合紫杉醇与卡铂方案治疗LACC患者近远期临床疗效相似，但IMRT急慢性放射反应少于且轻于3D-CRT。