前列腺癌根治术后Gleason评分升级的风险因素研究进展

马鸿龙，姜书传

（皖南医学院弋矶山医院泌尿外科，安徽芜湖 241001）

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一，约占男性癌症总数的30%[1-2]。随着前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平的筛查越来越广泛，PCa的诊断率也在逐渐提升。我国PCa的发病率虽然低于西方国家，但是近年来的上升趋势也很明显[3]。PCa目前的治疗方案主要包括前列腺癌根治术（radical prostatectomy，RP）、内分泌治疗、免疫治疗、冷冻疗法、高强度聚焦超声、外放射治疗及近距离放射治疗等。前列腺穿刺活检常用于PCa的初步诊断，它可以提供Gleason评分、穿刺阳性针数及神经是否受侵犯等重要信息，其中活检Gleason评分（biopsy Gleason Score，BGS）可以对PCa的侵袭性和进展性进行较准确地预测，并且常常被作为制定PCa最佳治疗方案的参考因素。然而，RP后Gleason评分（prostatectomy Gleason Score，PGS）升级的现象却比较普遍[4]，这不仅会降低临床工作者制定最佳治疗方案时的准确性，同时，PGS升级也被认为是PCa患者行RP后发生生化复发的一个重要风险因素[5]。因此，预测PGS升级的风险因素具有重要意义。本文检索了相关文献，就近年来关于预测PGS评分差异性变化的风险因素及相关技术参数综述如下。

1 Gleason评分简介

Gleason评分是目前被广泛应用的前列腺癌组织学分级方法，该方法将前列腺癌分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5分，第1级1分（分化好），每递增1级增加1分，第5级5分（为未分化）。最终的Gleason评分是将主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织的分级常数，最终Gleason评分为2、3、4分者为高分化腺癌，5、6、7分者为中分化腺癌，8、9、10分者为低/未分化腺癌。

2 预测PGS升级的风险因素

2.1 PSA结合PPC、种族因素 2015年，DINH等[6]对10273例被诊断为低危PCa的病人(cT1c/T2a，PSA＜10ng/ml，GS 3+3=6分)进行了回顾性分析，RP治疗后，最终44%的PCa患者PGS升级到7～10分，9.7%的患者出现了病理分期（pathological stage，pT）的升级。通过多变量统计分析，研究人员确定年龄＞60岁、PSA＞5.0ng/ml和阳性穿刺针数比例＞25%是预测PGS和pT升级的关键因素[6]；同时，他们将阳性穿刺针数百分比（percent positive cores，PPC）定义为阳性穿刺针数与总穿刺针数的比值，并且利用PSA水平与PPC为PGS和pT升级建立了一个风险分层系统。通过该系统的评估发现，PSA≤2.5ng/ml，并且PPC≤12.5%时，PGS升级的风险比例是13.6%；当7.6ng/ml＜PSA＜9.9ng/ml，并且PPC＞50%时，PGS升级的风险比例上升至61.8%。因此，PSA结合PPC对PGS升级有潜在的预测价值。该研究还发现，尽管非裔美国人PCa的患病率较高，但种族因素并不是预测PGS和pT的升级的风险因素[6]，JALLOH等[7]也证实了这一点，并进一步指出，家族史、吸烟状况和临床分期也不是预测PGS升级的风险因素。

2.2 穿刺标本长度、穿刺标本肿瘤长度 为了研究穿刺标本长度是否与PGS升级有关，2014年，REIS等[8]对744例接受了TRUS穿刺活检的PCa患者进行了回顾性分析，探讨了术后Gleason评分和术前Gleason评分一致的患者穿刺标本平均长度，与PGS升级患者的穿刺标本平均长度之间是否存在统计学差异。结果显示，PGS升级的比例为42.7%；同时，术后Gleason评分和术前Gleason评分一致的患者穿刺标本平均长度（13.52mm）明显大于PGS升级患者的穿刺标本平均长度（11.61mm），差异有统计学意义。随后通过多因素统计分析发现，PCa患者穿刺标本长度每增加1mm，PGS升级的风险比例降低89.9%。因此提示，通过TRUS进行穿刺活检的组织标本越长，取样误差越低，同时可以更准确地获得Gleason评分。2015年，SEISEN等[9]为BGS≤6的PCa病人制定了一个预后评分系统，并定义穿刺标本肿瘤长度为每个阳性穿刺标本中肿瘤的长度，通过该系统评估发现，穿刺标本肿瘤长度＞5mm(分值为5分)是预测PGS升级的最佳独立因素，其次是术前PSA＞15ng/ml和年龄＞70岁(分值分别为4分和3分)；相反，经直肠超声测量的前列腺体积＞50ml及活检穿刺针数＞12针(分值均为-2分)与PGS升级呈负相关。最终得出结论，BGS≤6且预后分值＞2分的PCa患者PGS升级的风险概率为71.2%。

2.3 前列腺体积 前列腺体积一般用前列腺计算值来表示，即由0.52×（三径线乘积）所得，其中的三径线由B超测定前列腺的左右、上下、前后径得出。研究发现，前列腺体积越大，PGS升级的风险越低[10]；相反，前列腺体积越小，PGS升级的风险越高[11-12]。LEE等[10]的研究发现，与前列腺体积＜35ml的PCa患者相比，前列腺体积＞56ml的PCa患者PGS升级的风险比例降低了49%。为了研究前列腺体积和年龄是否与PGS升级有关，2013年，GERSHMAN等[11]对BGS为3+3=6分的1836例PCa患者进行了队列研究，其中29.6%的PCa患者出现了PGS升级。通过多因素统计分析发现，年龄和PSA与PGS升级呈正相关，而前列腺体积与PGS升级呈负相关；同时推测，小体积PCa患者BGS的分值往往较高。为了证实这推测，研究人员扩大了接受RP患者的研究数量，其中包括一些PGS没有升级的患者，结果显示，随着前列腺体积的下降，BGS为7～10分的PCa患者比例逐渐增加。同年，KIM等[12]为了研究高分值Gleason评分与前列腺体积的关系，对451例BGS为3+3=6分且PGS升级的PCa患者进行统计学分析，推测肿瘤自身的生物学因素可能也与PGS升级有关。为此，他们不仅研究了前列腺体积和PGS升级之间的关系，而且还以肿瘤体积和肿瘤体积百分比(肿瘤体积/前列腺体积×100%)作为肿瘤生物学因素的衡量参数，分析了这些参数与PGS升级的关系，其中PGS升级的患者比例为43.0%，作为术前变量，更小的前列腺体积、更大的前列腺体积均是PGS升级的预测因子；同时，肿瘤体积百分比与PGS升级呈反比关系。根据Kim等和Gershman等的发现，可以提出这样一种假设，即前列腺体积较小的PCa患者可能具有更强的肿瘤侵袭性[11-12]。小体积前列腺往往代表着体内雄激素水平较低及存活的去分化上皮细胞数量较多，因此，小体积PCa患者预后往往较差[13]。

2.4 PSA密度 2013年，SFOUNGARISTOS和PERIMENIS对在2005年至2010年期间接受RP的302例患者进行了回顾性分析，其中42.1%的PCa患者出现了PGS升级，该研究也证实了小体积前列腺PCa患者PGS升级的风险更高[14]。随后，研究人员进行了多变量统计分析[14]，最终确定前列腺体积的截断值为34.5ml，PCa患者中前列腺体积低于这个水平会增加PGS升级的风险；同时，该研究还得出与PGS升级显著相关的另一项指标是PSA密度（术前前列腺特异性抗原值与前列腺体积的比值），低危PCa患者的PSA密度＞0.155ng/ml2，与PGS升级显著相关。SFOUNGARISTOS等[15]开展了另一项研究，对133例PCa患者进行随访，其中PGS升级的患者比例达42.9%，同时，在这项研究中，PSA密度是唯一可以预测PGS升级的风险因素，并确定了最佳截断值为0.15ng/ml2；因而得出结论，PSA密度是PCa患者PGS升级的较强预测因子，并建议将其与其它预测因素一起做成术前列线图，以更好地为PCa患者制定最佳的治疗方案。另外，该研究还发现，PGS升级的PCa患者出现前列腺包膜外侵犯及手术切缘阳性的概率更高，提示PGS升级不仅影响临床工作者对PCa患者最佳治疗方案的制定，也是PCa患者预后的风险预测因素。

3 mp-MRI技术对PGS升级的预测价值

在临床上，多参数核磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI)技术并没有像最初预期的那样被广泛应用[16]。然而，将mp-MRI技术整合到现有的PCa临床病理分期中，可以更准确地识别有意义的肿瘤病灶，同时也可以作为预测PGS升级的风险因素。ABD-ALAZEEZ等[17]的一项研究证实了mp-MRI技术对高危PCa患者的预测价值，并且当低危PCa患者在mp-MRI上有显像的病灶时，PGS的升级率在59%～69%之间，这取决于他们在研究中对低危PCa的不同定义。PARK等[18]根据肿瘤是否在MRI上显影，对298名低危PCa患者进行了分类，其中有263例(88.3%)患者在MRI上显像为离散型肿瘤，总的PGS升级率（45.6%）和MRI上显像的PCa患者PGS升级率（49.8%）之间的差异具有统计学意义。因此，当应用mp-MRI技术对PCa患者进行检测时，可以提高预测PGS升级的准确性。

4 p2PSA、%p2PSA及PHI等最新参数对PGS升级的预测价值

MEARINI等[19]于2015年研究了PSA同源异构体p2PSA及其衍生指标%p2PSA（p2PSA占游离PSA的百分比）和前列腺健康指数（prostate health index，PHI）对PCa患者的潜在预测价值，最终证明了p2PSA、%p2PSA和PHI可以对肿瘤的侵袭性、BGS≥8分和PGS升级进行准确的预测。单因素分析显示，p2PSA可以准确地预测PGS升级（OR=1.019，P=0.027）；在双因素分析中，p2PSA、%p2PSA和PHI可以准确预测高危PCa患者术前Gleason评分；在多因素分析中，研究人员确定高危前列腺癌的标准为pT3和/或BGS≥8分和/或N1，而PHI是高危PCa患者的独立预测因子。该研究结论揭示了临床上一些最新的研究参数对PGS升级的预测价值，但仍需要大规模、多中心、随机的临床试验来对PGS预测的准确性进行验证。

5 PGS降级的预测因素

虽然PCa患者PGS升级的现象比较普遍，但PGS降级也时有发生。2014年，GONDO等[20]筛选了1317名BGS 3+4=7分的PCa患者，着手分析了这些患者PGS降级的术前预测因子。与其它研究结果一致[14，21-22]，只有115例(9%)PCa患者出现了术后降级，其中临床分期cT1c期和PSA值低(中位数4.8ng/ml)的PCa患者更容易出现PGS降级。正如预期，PGS降级的PCa患者精囊侵犯、淋巴管侵犯、前列腺包膜外侵犯或阳性手术切缘的风险显著降低，预后较好。随后，该研究对PGS降级的患者进行了长达22个月的随访，结果显示没有患者出现RP后生化复发[20]。该研究[20]还通过多变量分析发现，低龄、PSA密度较低及PPC较低为PGS降级的预测因素。而DINH等[6]和SFOUNGARISTOS等[15]的研究结果提示，高龄、PSA密度较高及PPC较高为PGS升级的预测因素。PGS降级的预测因素与PGS升级的预测因素之间的这种反向关系，需要进一步的研究来证实。

6 小结

目前，关于术前、术后Gleason评分差异性变化风险因素的研究仍有其局限性。首先，本文所列举的文献都是基于回顾性分析，并没有采用随机对照试验的方法；其次，研究对象的数量从10273例[6]至115例[22]不等，病例的数量可能对结果分析的有效性产生一定影响。此外，每一项研究都侧重于特定临床变量，而没有明确的标准来对这些研究进行回顾性分析和直接比较。最近，2014年国际泌尿外科病理协会（international society of urological pathology，ISUP）共识会议通过了一项新的评分系统，定义为“1-5级”[23]，该系统会对PGS的升级产生什么影响，还有待于进一步的观察。