联合氯米芬或尿促性素方案在来曲唑单药促排卵响应欠佳多囊卵巢综合征患者的疗效对比

龙彬梅，冉凤萍，唐国珍

成都医学院第一附属医院 产科(成都 610500)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)为妇科临床常见的生殖内分泌代谢性疾病，可表现出闭经、不规则子宫出血、稀发排卵及多毛等症状[1]，严重影响患者生活质量，亦是引发不孕症的重要原因之一。PCOS干预工作主要围绕饮食控制、运动训练、行为管理等生活方式干预及月经周期调节等开展，并针对伴发高雄激素血症、胰岛素抵抗等症状采取对症治疗措施[2]。此外，针对有生育需求育龄PCOS患者而言，通常采取给予诱导排卵药物进行治疗，临床推荐的一线治疗药物包括芳香化酶抑制剂、抗雌激素制剂及促性腺激素等，其代表药物为来曲唑(letrozole，LE)、氯米芬(clomiphene,CC)及尿促性素(human menopausal gonadotropin，hMG)。3种不同类型药物作用机制略有差异，且单药对照研究[3]已较为常见，而联合药物方案中也多以hMG联合LE或CC为主[4]，较少将LE响应效果欠佳的患者联合以hMG或CC进行诱导排卵的探索研究。因此本研究通过对比LE联合CC或hMG应用于PCOS患者促排卵治疗的效果，旨在为LE响应效果欠佳的PCOS患者寻求更有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年7月至2017年6月于成都医学院第一附属医院接受治疗的124例有生育需求且LE响应欠佳PCOS患者为研究对象，按照随机数表分为CC组与hMG组各62例。纳入标准：1)临床表现、实验室检测及超声影像特征均符合PCOS相关诊断标准者[5]；2)年龄20～38岁；3)月经不规律或因内分泌水平不达标已接受针对胰岛素抵抗或高雄激素血症药物干预≥3个月者；4)既往使用LE单药治疗而未能成功排卵者；5)理解研究内容并自愿同意纳入分组者。排除标准：1)诊断为其他生殖系统或其他内分泌系统疾病引发不孕症者；2)伴有乙型肝炎病毒、艾滋病毒携带或结核病、遗传病而不适合生育者；3)近3个月内使用过相关药物进行促排卵治疗者；4)配偶存在男科检查异常者；5)有药物滥用史者。脱落标准：1)出于未能成功妊娠等原因，不愿重复治疗周期、自愿退出研究或改变治疗方案者；2)随访失联者；3)对研究内药物产生过敏反应、严重肝功能损害及不明原因阴道出血等突发性禁忌证。其中CC组年龄为26～38(30.29±3.63)岁；不孕(2.45±0.86)年；体重指数(body mass index，BMI)为(21.48±2.25)kg/m2；胰岛素抵抗预处理26例，高雄激素血症预处理47例。hMG组年龄为25～36(29.74±3.41)岁；不孕(2.61±0.89)年；BMI为(21.29±2.37)kg/m2；胰岛素抵抗预处理27例，高雄激素血症预处理49例。两组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，后续观测指标具有可比性。

1.2 方法

所有患者均给予来曲唑片(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格2.5 mg，国药准字H19991001)，2.5 mg/次，2次/d， 于月经周期第3～7天服用；CC组于月经周期第10天时予以枸橼酸氯米芬胶囊(生产企业：广州康和药业有限公司，规格：50 mg，国药准字H44021970)50 mg/次，2次/d， 持续服用5 d，停药后5 d时通过超声观测最大卵泡直径，如<14 mm表明此周期治疗失效，于下次月经周期重复给药；hMG组于月经周期第10天时肌注注射用尿促性素(生产企业：丽珠集团丽珠制药厂，规格：75 IU，国药准字H10940097)75 IU/次，1次/d， 持续给药4～12 d，一经超声观测到优势卵泡可停止给药，未观测到则表明此周期治疗失效，于下次月经周期重复给药；两组如出现至少3个直径≥18 mm或至少5个直径≥16 mm的卵泡，终止此次周期；符合条件患者需严密观测子宫内膜与卵泡发育情况，于最大卵泡直径≥18 mm时予以肌注注射用绒促性素(生产企业：丽珠集团丽珠制药厂，规格1 000 IU，国药准字H44020674)10 000 IU/次，嘱患者注射当日或次日同房，逐步经超声观察排卵、胚胎定植、胎心搏动、胎数等妊娠情况，未成功妊娠者根据患者需求重复治疗周期。

1.3 观察指标

在首个周期CC/hMG给药完毕次日，对患者卵巢进行常规超声扫查，记录成熟卵泡数目、最大卵泡直径、排卵例数及单卵泡排卵例数。于治疗前及hCG注射日，常规采集患者静脉血液，低温下充分凝血并离心后提取上层血清，分别采用雌二醇(estradiol，E2)、睾酮(testosterone，T)、促黄体生成素( luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)对应试剂盒，经由酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定上述激素在血清中的水平；进行子宫常规超声扫查，阅片读取子宫内膜厚度及其螺旋动脉搏动指数(pulsatility index，PI)、阻力指数(resistance index，RI)。持续随访1年，分析两组平均每周期治疗时间、治疗周期数、妊娠结局及疗程内药物不良反应发生情况差异。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组卵泡发育与排卵情况比较

首个治疗周期后，两组成熟卵泡数目、最大卵泡直径及排卵例数比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而CC组单卵泡排卵例数均明显高于hMG组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组首个治疗周期后卵泡发育与排卵情况比较

2.2 两组血清激素水平比较

hCG注射日，两组血清E2水平均较治疗前明显提升，且CC组明显低于同期hMG组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组血清T、LH/FSH水平均治疗前明显下降，但组间同期比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 两组治疗前后E2、T、LH/FSH水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组子宫内膜容受性指标比较

hCG注射日，两组子宫内膜厚度均较治疗前明显提升，且CC组明显低于同期hMG组；两组螺旋动脉PI、RI水平均较治疗前明显下降，且CC组明显高于同期hMG组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后子宫内膜厚度及螺旋动脉PI、RI水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组平均每周期治疗时间、治疗周期数及妊娠结局比较

CC组平均每周期治疗(10.00±0.00)d，明显少于hMG组的(11.90±1.68)d，组间比较有统计学意义(t=8.905，P<0.001)。CC组平均治疗(1.55±0.26)个周期，明显少于hMG组的(1.96±0.35)个周期，组间比较有统计学意义(t=7.404，P<0.001)。随访1年后，CC组脱落4例(6.45%)，hMG组脱落7例(11.29%)；剩余两组各类妊娠结局发生率比较均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组妊娠结局比较[n(%)]

2.5 药物不良反应发生情况比较

疗程内两组各项药物不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表5)。

表5 两组疗程内药物不良反应发生率比较[n(%),n=62]

3 讨论

导致PCOS患者不孕的直接诱因为卵泡发育障碍与排卵机制异常，而根本原因则在于高雄激素血症干扰卵泡发育，LH/FSH失衡破坏卵泡生长秩序，因此临床常先采取内分泌紊乱纠正治疗，再给予HCG作为卵母细胞成熟及排卵的外源性刺激。

LE是第三代芳香化酶抑制剂，与同类型非甾体的阿那曲唑、法曲唑类似，均可与亚铁血红蛋白中心离子结合，并竞争结合于雄烯二酮、睾酮的芳香化酶活性位点[6]，可逆性抑制其生物活性，进而降低雌二醇、雌酮合成效率，可反馈作用于下丘脑-垂体轴，增加FSH释放量达到促排卵治疗效果，由于不影响其他甾体类激素合成，选择性与安全性更突出。既往研究[7]发现，LE与CC治疗后排卵率甚为接近，但LE可对子宫内膜容受性产生更积极影响，单胎率与妊娠率均可获得改善，作为一线治疗药物具有较好的应用前景，但部分患者持续用药疗效并不能达到预期，因此联合用药势在必行，故如何选取联合方案已成为目前亟待解决的重要课题。本研究结果显示，两组首个治疗周期后，两组成熟卵泡数目、最大卵泡直径及排卵率差异较小，且hCG注射日两组血清T、LH/FSH水平均明显下降，组间变化幅度相当，表明LE无论联合CC或hMG均可获得较理想的促卵泡发育与排卵效果，均能将T、FSH等激素进一步调节至适宜卵泡生长的水平[8-9]。相关研究[10-11]证实，PCOS导致不孕症的主要原因为高雄激素血症阻碍卵泡正常发育，而LH、FSH分泌平衡机制受损也将破坏卵泡正常生长环境，因此通常在促排卵治疗前须采取相应内分泌紊乱的纠正预处理措施，以确保诱导排卵有效性。

作为典型的抗雌激素制剂，CC通常由1∶1顺、反两种构型异构物质混合为外消旋化的枸橼酸盐组成，其中仅顺式CC可发挥生物学功能，经竞争结合于下丘脑、垂体等部位的雌激素受体，阻断雌激素在下丘脑-垂体轴产生的负反馈作用[12]，进而促进垂体合成FSH，达到诱导排卵作用。CC用于促排卵治疗已有较长历史，但近年研究[13]发现其不仅可导致卵泡黄素化未破裂综合征，多卵泡排卵率增高，不利于顺利妊娠，还将令部分患者产生耐药性，需采取阶梯剂量疗法，或联合二甲双胍等药物开展治疗，排卵率与活产率均较理想。本研究中，首个治疗周期后，尽管两组排卵率差异很小，但CC组单卵泡排卵例数明显较高，hCG注射日血清E2水平提升幅度较小，且每周期治疗时间与治疗周期数明显较hMG组更少，这说明LE联合CC方案治疗时间较短，且周期取消情况较少，一方面能对E2分泌量控制效果更佳，不易因过度治疗而导致多卵泡同时发育，对减少多胎妊娠与妊娠失败概率有利；另一方面，该方案治疗所需费用相对较低，更适宜于经济条件欠佳的患者。有研究[14-15]提出，当CC结合于子宫组织相关ER时，可导致宫颈管黏液分泌受阻，并抑制子宫内膜生长，对精子穿梭游走至输卵管过程及胚胎着床过程有较大阻碍作用，故CC诱导排卵效果确切但并未明显改善PCOS患者妊娠结局。本研究观察到两组包括胚胎种植、临床妊娠、单胎妊娠等情况在内的妊娠结局并无较大差异，初步猜测可能与联合应用LE可弱化CC的副作用或研究样本量较小相关，具体原因有待进一步论证。

综上所述，LE联合CC或hMG应用于PCOS患者诱导排卵时均能取得突出排卵率，其中LE联合CC方案可确保单卵泡排卵，且治疗费用与时间较少，而LE联合hMG方案对患者子宫内膜容受性有明显改善作用，尽管两种方案对妊娠结局并未产生显著性影响，但临床应用仍应结合患者实际情况判断优化。