地西他滨治疗骨髓增生异常综合征和老年急性髓系白血病疗效观察

玛丽娅·木哈什 袁海龙 曲建华 江明

【关键词】地西他滨;骨髓增生异常综合征;老年急性白血病

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以病态造血、及向急性白血病转化高风险为特征，其中高危MDS预后更差。老年急性髓系白血病（AML）具有体能状态差、合并症多、常规化疗耐受性差等特点，不适宜常规的化疗。近几年国内外多宗研究表明去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷等）治疗MDS取得一定疗效，总反应率为60%，地西他滨可抑制DNA甲基化转移酶，激活抑癌基因，抗肿瘤效果显著。因此，我们回顾分析了同一时期诊断后接受DAC单药或者DAC联合CAG方案治疗的高危MDS和老年AML患者的疗效及耐受性，如下。

一、病例与方法：

（一）病例选取2015年1月～2019年1月期间本中心收治的老年急髓和MDS患者56例，所有患者均经骨髓细胞形态学、流式细胞术检测细胞免疫表型、多重PCR技术监测分子生物学等，并符合WHO的临床判定及分型标准;排除入院后体能状态评分≥2分、合并严重并发症，心、肝、肾等重要器官功能明显异常者;以及对地西他滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子等药物过敏或者无法耐受者;56例患者中男49例，女17例;中位年龄44（21～69）岁;MDS 30例难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）8例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB-I）10例，RAEB-118例，AML30例（MDS转化AML 17例;56例MDS/AML患者临床资料。

（二）方法回顾性总结分析56例患者均经充分告知并签署化疗知情同意后应用地西他滨（正大天晴国药准字H20120067），根据治疗方案分为3组，单药地西他滨组：地西他滨20mg/m2×5d。地西他滨联合半程CAG方案组：地西他滨20mg/m2x 3～5d;阿克拉霉素20mgx4d;阿糖胞苷10mg/m2，每12h1次×7d;G-CSF300ug皮下注射，每日1次×7d。地西他滨联合全程CAG方案组：地西他滨20mg/m2x 3～5d;阿克拉霉素20mgx 4d;阿糖胞苷10mg/m2，q12h×14d;G-CSF300ug，每日1次×14d皮下注射

（三）评价指标观察比较三组指标：①通过骨髓形态学评估疗效，统计比较三细临床疗效，依据《血液病诊断及疗效标准》予以评估，化疗有效包括完全缓解和部分缓解，总生存（OS）时间为从确诊断MDS/AML至患者死亡的时间。

（四）随访随访自诱导化疗开始至中性粒细胞恢复或患者出院为止，截至2019年4月1日，中位随访时间9（1～58）个月。

（五）统计学处理采用SPSS 22软件进行统计分析。组间构成比的比较采用x2。检验。Kaplan-Meier法估计OS时间。组间OS率比较采用Log-rank检验。

二、结果

（一）疗效和生存情况

（1）总疗效和生存情况：56例MDS/AML患者完全缓解（CR）23例，部分缓解（PR）7例，疾病无进展（SD）10例，未缓解（NR）11例，缓解率（CR）为41.7%，总反应率（ORR，即CR+PR）为53.58%。中位治疗1个疗程，平均1.8个疗程。中位OS时间11个月，平均23个月。

（2）分组疗效和生存情况：单药地西他滨组20例患者，ORR为55%，中位OS时间11（2-55）个月;地西他滨联合全程CAG方案组20例患者ORR为65%，中位OS时间8（1～20）个月;地西他滨联合半程CAG组16例患者，ORR37.5%，中位OS时间6（2～25）个月（表1）。

（3）不良反应观察：三组比较后，主要不良反应为骨髓抑制，表现为血小板降低、粒缺及血红蛋白减少，平均粒细胞缺乏时间为12d，红细胞和血小板平均输注量分别为7.5U和52.5u，主要发生肺部感染（60.6%）。积极予以抗感染、皮下注射G-CSF、输注红细胞及单采血小板等治疗后，均安全度过骨髓抑制期，无治疗相关死亡患者。部分患者出现轻度氨基转移酶的升高，经口服或者静脉保肝治疗后可恢复正常，所有患者无肾功能损伤及严重的消化道不良事件发生。三组患者不良事件及支持治疗见表2。

三、讨论

高危MDS多发于年龄大的人群，故与老年人AML病程及治疗方案类似，并且老年患者更可能出现不良染色體核型，且老年患者机体各项储备能力较差，加之常并发多种疾病，治疗耐受性较低，往往无法采取造血干细胞移植，多接受化疗治疗方案，但化疗药物不良反应较多，且长期接受化疗其诸多脏器功能不断衰竭，往往不能耐受指南推荐标准化疗，造成缓解率低、缓解持续时间短。地西他滨适用于IPSS评分系统中危、高危MDS，复发、难治MDS，以及MDS转化的AML，以及老年急性白血病患者。地西他滨作为特异的DNA甲基转移酶抑制剂，可诱导基因表达、去甲基化，激活因高甲基化而沉默的抑癌基因活性，使得细胞对化疗药物敏感性增加，提高疗效;将地西他滨与CAG方案联合应用于老年急性髓系白血病患者中可通过多种药物同时作用，研究认为，大多老年急性髓系白血病患者均伴有不同程度的骨髓增生异常综合征（MDS）转化现象，因此采用加入地西他滨的治疗可改善生存及预后。本中心的研究中，单药地西他滨组、地西他滨联合半程CAG组及地西他滨联合全程CAG组的ORR率分别为55%、37.5%、65%，很明显随着药物的联合加强，有效率升高，但无统计学意义。地西他滨联合全程CAG方案的疗效优于地西他滨联合半程CAG方案的疗效，但无统计学意义，可能可以通过增加病例数进一步随访观察。我们的研究中，三组患者肺部感染发生率分别是58%，63%，61%，组间无统计学差异，肺部感染发生率高于国外研究，同时我们可以看出单药及联合方案出现发热、肺部感染、肝功能损害、输血支持等组间比较并无统计学差异，证实了单药或者联合应用不会明显增加不良事件的发生。

总之，我们推荐高危MDS及老年急性白血病患者使用单药或者联合CAG方案，可改善预后及远期生存率，并不增加不良事件发生。但由于目前样本量少，仍需扩大患者数进一步验证。