我国比较医学研究的开创、发展及在现代医学科学发展中的意义和作用

贺争鸣， 李冠民， 荣瑞章， 李根平

(1. 中国食品药品检定研究院， 北京102629；2. 北京市实验动物管理办公室， 北京100195)

比较医学(comparative medicine)是利用分子生物学、生物化学、细胞生物学、发育生物学、遗传学、神经科学、免疫学等现代先进技术，通过在个体、器官、细胞和分子水平的系统性类比研究，揭示各种实验对象与人类正常和疾病状态之间的本质联系，从而了解疾病发生的机制与规律，为寻找和验证更加符合人类疾病研究和药物研发等需要的实验模型提供依据。比较医学研究的根本目的就是探索人类生命的奥秘，以便更好控制人类疾病和衰老，延长人类寿命，增进人类健康[1]。

因此，比较医学是现代医学科学的一门重要前沿学科，是发展前景广阔、应用潜力巨大、生命力极强的学科，是现代医学赖以发展的基础。正如诺贝尔奖获得者G.D.Snell 博士说：“比较医学是推动人类健康研究的焦点学科，比较医学家将永远站在生物医学发展的基础线上……”[2]。随着生命科学、实验医学和临床医学的不断发展，比较医学研究的内涵及外延还将不断扩展。

1 比较医学在我国的起步

比较医学是1980 年代初，首先在美国发展起来的一门新兴边缘学科。但是在美国许多著名的医学院，如耶鲁大学、麻省理工学院等都在医学院内建有比较医学系，开展比较医学的研究。应中国政府邀请， 1980年和1981年美国马里兰大学医学院比较医学系主任兼该校实验动物中心主任徐兆光教授访问中国， 受到了副总理万里、卫生部部长钱信忠、农业部部长何康、中国医学科学院院长沈其震、中国农业科学院院长程绍迥、北京农业大学校长沈其益以及科技界不少知名学者的接见与会见。在华期间， 他与国内有关机构一起举办了高级研讨班(1980 年， 友谊宾馆)和高级讲习班(1981 年，西苑宾馆)， 促成了42位学员联名提出加强我国实验动物工作的建议， 并与国家科委、中国科学院共同提出有关我国实验动物事业的中长期规划。可以说由此启动了中国实验动物事业的现代化进程[2]。

随后，我国著名实验动物专家刘瑞三教授应邀由中国政府派出到该校以访问学者和该校客座教授身份与徐兆光教授合作进行研究，课题之一就是组织编写国际学坛缺门的《比较医学》参考书。刘瑞三教授为此访问了约翰霍浦金斯大学医学院比较医学系图书馆、美国东部医学图书馆(马里兰大学医学院图书馆)、美国国会图书馆、俄勒冈州立大学医学院图书馆(波特兰)和农学院图书馆(考瓦拉斯)、德克萨斯州立大学图书馆(鲁伯克)、美国退伍军人医学研究中心(坦珀)， 并且随同中国国家科委实验动物考察团访问过美国卫生署(NIH)的动物资源局和14个大学比较医学系和研究所的动物中心， 并以“比较血吸虫病学——血吸虫病学与比较医学”为题到4个大学做了巡回报告， 参加了约翰霍浦金斯大学比较医学系为美军化学战中心开设的实验动物科学讲习班(巴尔的摩)及美国军事医学科学院的高级实验动物科学讲习班(佛里德雷克)和美国第一次艾滋病动物模型会议(华盛顿)， 广泛收集资料和交流对比较医学的看法。刘瑞三教授讲： “尽管当时美国已有19个医学院建立了比较医学系， 但对这一学科的认识还是不足，还停留在朴素地从小动物模型直接推论到人的简单推论法， 这确实令人忧虑。因为这种外插法推论(extrapolation)是科研工作之大忌，特别是用到医学、药学研究时是很危险的。人命关天， 非同儿戏， 社会责任推动我们继续为比较医学的学科建设呼吁， 又回到编一本书的课题来。”

为编撰《比较医学》， 徐兆光教授和刘瑞三教授收集了大量文献资料并汇集成册，但发现远远不够分量。即便如此，刘瑞三教授乃决定将资料带回国内，并请上海实验动物研究中心陈筱侠教授增补了一些材料， 以《比较医学进展》[3]出版，由此引起科技界对这门学科的关注。由于各种原因，编写《比较医学》专著的工作暂停了下来，但是为我国科技界能够了解该学科的重要性提供了基本素材，为后续工作的推进打下了坚实的基础。

2 我国比较医学研究的学科建立

2.1 编撰《比较医学》的过程

为建设我国比较医学学科，构建学术体系和知识体系，搭建比较医学研究机构和研究团队，开展比较医学各个分支的研究，第四军医大学施新猷教授成为编撰《比较医学》专著的积极倡导者、响应者和推动者。施教授认为：“随着生命科学研究的深入开展，《比较医学》的重要性越来越被大家公认，编写一本系统、全面的《比较医学》参考书，是适应实验动物科学发展的需要，也是适应生命科学研究飞速发展的需要。”因此， 从1987 年起在《第四军医大学》学报先后刊出两期《比较医学》增刊，发表论文80 余篇，并先后编著出版了《医学动物实验方法》[4]、《人类疾病的动物模型》[5]、《医用实验动物学》[6]、《现代医学实验动物学》[7]等多部专著，为编著《比较医学》打下了重要的基础。

为不辜负老前辈的重托和国内同行及广大读者的期盼， 在原来编著书的基础上， 由施新猷教授牵头，组织专家提出了编写《比较医学》的提纲和各章节的主要内容， 在广泛征求意见的基础上，于2001 年11 月在上海召开了该书的审稿讨论会， 最后定稿。

在参考了国内外大量有关文献、图书、资料的基础上，通过三年的辛勤努力完成了《比较医学》[2]的编写，并于2003 年由陕西科学技术出版社出版。徐兆光教授和刘瑞三教授为本书作序。

2.2 《比较医学》的基本构架与内容

本书分总论和各论两大篇共30 章，近240 万余字。总论篇包括：比较医学绪论，比较医学研究中实验动物的特点及应用，比较医学研究中的实验动物选择应用和影响因素，现代实验动物(近交系、免疫缺陷、悉生、无菌、免疫基因系统等动物)与比较医学，生物高新技术(动物基因组、转基因与基因剔除、克隆、胚胎工程、生物芯片、组织工程、纳米、IVC 等技术)与比较医学，比较药理学，比较毒理学，比较环境卫生学及中医证型与比较医学等9 章。各论包括： 比较免疫学、肿瘤学、神经与精神病学、心血管病学、血液病学、呼吸病学、消化病学、泌尿病学、生殖生理与畸胎学、内分泌病学、骨骼病学、口腔病学、五官病学、理化损伤病学、营养与代谢病学、病毒病学、细菌病学、寄生虫病学、皮肤病学、遗传病学和老年病学等21 章， 各章均从比较解剖组织、比较生理、比较生物化学、比较病理、自发性模型、诱发性模型、细胞株、特殊动物实验技术等方面进行了详尽的论述。

这本专著是我国第一部介绍比较医学的巨著，它不仅为广大学者奉献了一本比较全面系统，具有科学性、先进性和实用性的比较医学研究参考书和工具书，而且也为我国创建比较医学学科奠定了基础。刘瑞三教授和徐兆光教授是这样评价的：“正如哲学指导社会科学一样，比较医学影响着整个实验动物科学事业。仅有“动物模型”或“模式动物”的建立，如果不广泛类比，就很难以推论为定论，也就是使动物实验降低可靠性甚至失掉意义。这正是比较医学强大生命力之所在。”

2.3 《比较医学》的出版推动了我国比较医学研究的起步与发展

《比较医学》专著的出版对促进我国比较医学研究起到了积极作用。我国诸多学者积极投入到这方面的研究， 推动比较医学科学的建设。一些研究实力强、比较医学研究开展早的实验动物单位成立了比较医学机构，如扬州大学成立了比较医学中心，围绕着人类疾病动物模型与比较医学的研究等研究方向招收本科生和研究生。一些高校也开设了“比较医学”选修课。为应用实验动物对人类健康与疾病关系及其发生发展规律进行类比研究成果的交流搭建平台， 2003 年《中国实验动物学杂志》(1991 年创刊)更名为《中国比较医学杂志》，该刊主编、中国实验动物学会副理事长、秘书长方喜业教授为此写了创刊词， 施新猷教授撰写了开篇之作-《比较医学- 生命科学的重要前沿学科》[1]。2005 年第二期起《上海实验动物科学》(1981 年创刊)更名为《实验动物与比较医学》，为此，刘瑞三主编发表了“抚前瞻后，大力发展我国比较医学——写于本刊更名之际”[8]，杨镇编委发表了“如何开展外科比较医学研究”[9]，后续又有顾玉东院士发表了“在动物实验中解决临床难题”[10]，顾为望教授等专家学者撰写了“基因工程动物与现代比较医学研究”[11]等系列文章。科技部、国家基金委等科技管理部门立项支持动物模型和比较医学研究，利用动物模型探索人类疾病发生、发展过程的机理，以及疾病控制预防的有效技术措施，极大地推动了我国比较医学研究的发展。

由此可见， 专著的出版、杂志的易名、比较医学研究机构的建立、科研项目的设立与研究成果的突破， 以及后来许多学者在此领域的贡献， 推动了我国比较医学的研究， 开创了我国的比较医学学科。

3 比较医学研究在推动现代医学科学发展中的意义和作用

3.1 意义

比较医学是现代医学赖以发展的基础学科，发展比较医学意义重要。其重要性表现在它不仅是生命科学研究的重要基础学科，直接影响着生命科学诸多领域研究成果的确立和水平的高低，而且它也是生命科学的重要前沿学科，它的提高和发展会把生命科学许多领域的研究引入新的境地，将对整个生命科学研究发展起到极大的促进和推动作用。

基于基因编辑技术的应用和一些模式生物(如斑马鱼、果蝇等)而得到的人类疾病动物模型已经在人类重大疾病(包括新发和再现传染病、肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病、老年性疾病、神经性疾病及遗传性疾病等)发病机制和病因学研究， 疾病早期诊断、预防和治疗， 新药研发， 以及生物与环境相互作用等方面的研究均起到了重要作用。反之，随着人类疾病的深入研究和新技术的应用， 以及大量新发传染病的流行带来的压力， 要求在建立具有不同特色的人类重大疾病动物模型的基础上， 需要更加重视比较医学分析， 阐述和解释人类重大疾病模型的特色和优势， 为揭示人类重大疾病的发病分子机制提供技术支撑和理论基础。这些均显示出比较医学在推动现代医学科学发展中的重要性[12]。

3.2 比较医学在推动现代医学科学发展中的主要研究内容

从比较医学研究的对象和方法看，与实验动物和动物实验密切相关。实验动物学的研究重点是实验动物资源开发和质量标准化等，而动物实验则是利用实验动物作为研究载体，通过在特定条件下实施特定的处理，以获得预期结果的过程，是进行科学研究必不可缺的方法和手段。但值得注意的是： 我们不能简单把比较医学看成是实验动物或动物模型的应用； 或就是动物实验或操作过程。随着基因编辑技术的飞速发展，尤其是CRISPR 基因编辑技术的出现，利用动物建立相关疾病模型已成为科学家们对疾病机制和信号转导的了解和新药研发不可或缺的研究手段之一。虽然利用CRISPR 技术制备疾病动物模型取得了令人瞩目的长足进步，利用这些疾病动物模型也极大推动了药物研发等领域的相关研究，但从目前所制备的大部分动物模型看，仅具有研究目标的部分表型。制备的疾病模型从发病机制、发病过程与人类疾病的相似性，以及对发病各阶段的人为控制方面，与研究的需要还有差距，往往在应用中出现误导。

另外， 人类疾病往往是多基因复杂性疾病， 引起疾病发生具有主效基因和关联基因， 因此， 要阐明疾病的本质，就需要探讨哪些是主效基因？哪些是关联基因？主效基因之间的关系，关联基因之间的关系，以及主效基因与不同关联基因之间的关系。因此，动物模型与人类疾病之间不是一对一的简单对等关系，而是具有不同基因组合的一组(或一系列)动物模型。要获得可靠的动物模型，就要开展比较医学的深入研究，探讨哪一种模型与所要研究的人类疾病更加切合，或由哪些动物模型形成一个集成组，适合某种人类疾病的研究(模型组学)。

加强动物模型表型性状的精确测定和度量，探索表型与基因型的关联机制，分析表型、基因型及其在环境变化中的响应，开展利用不同物种建立的同一种模型之间的评价研究； 动物模型与人类疾病和人类健康研究领域的比较医学研究； 动物模型研究数据和临床数据结果的系统比较研究等，由此建立在遗传、免疫等多方面与人类高度近似的、能体现疾病发展进程的动物模型，这些均属于比较医学研究的重要内容。

3.3 比较医学研究是推动现代医学科学发展的基石和着力点

“转化医学”是医学研究的一次革命，是把基础医学的成果快速转化到临床实践中，为病人服务，为人类健康造福。因此，转化医学研究称为转化研究或转化科学，是现代医学研究的一个分支，已成为全球医学研究的一个新的起点和着力点。“精准医学”是现代医学发展的必然，其作为医学的未来是人类医学的变革，长期目标是为实现多种疾病的治愈提供有价值的信息[13，14]。我国科技部于2016 年发布了国家重点研发计划“精准医学研究”等重点专项指南，提出以我国常见高发、危害重大的疾病及若干相对较多的罕见病为切入点开展研究。

不管将基础研究与解决临床实际问题结合起来，将基础研究的成果转化为临床疾病预防、诊断和治疗的“转化医学”，还是包括精准诊断和精准治疗在内的“精准医学”，要实现从实验室到临床研究的双向转化，还是实现让患者获得更为精确的诊断和有效的治疗，均离不开比较医学的基础研究，且必须以通过比较医学研究而获得的成果为基础，由此获得理论支持和成熟的技术，进而用于临床实践[15]。

近年来，生命科学和生物技术是世界科技发展最为迅速的领域之一，并取得了一系列突破性进展。相信，随着新技术和新学科的兴起，作为生命科学研究的基础学科，比较医学研究将更加系统化和整体化，比较医学研究成果的应用将对疾病发病机制以及治疗的深入了解，对加快新药研发和增强药物使用的安全性等发挥重要的引领和驱动作用，也必将推动《“健康中国2030”规划纲要》战略目标的实现。