非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

薛晶雯，王又君，郭 静，吕喜英

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院肿瘤科）

肺癌发生中枢神经系统转移的几率较高，据报道约有40%的患者在疾病演变过程中发生了脑转移[1]。其中非小细胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）脑转移患者的预后较差，中位总生存期（overall survival，OS）是7个月，生存期1个月以上的患者仅占20%，生存期有明显差异[2]。随着医学技术的不断提升，NSCLC脑转移的治疗方法也不断改进，为进一步提高NSCLC脑转移的治疗水平，延长患者的生存期，本文就NSCLC脑转移的治疗进展综述如下。

1 NSCLC脑转移患者的化疗

化疗是NSCLC脑转移治疗中常见的综合治疗手段，可以控制颅内病灶，并为患者带来生存获益。治疗NSCLC脑转移常用的化疗药物有联合化疗方案中的铂类药物（如顺铂、卡铂等）和第三代细胞毒类药物（如紫杉醇、培美曲塞等），以及应用在同步放化疗中的替莫唑胺，应用于鞘内注射的甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

1.1 培美曲塞 近年来，以培美曲塞为主的铂二联化疗方案在NSCLC脑转移患者治疗中的地位日渐显著，多篇文献证实培美曲塞已成为NSCLC脑转移患者一线治疗和维持治疗的重要药物[3-4]。一项入组43例NSCLC脑转移患者的研究显示，应用标准剂量培美曲塞联合顺铂方案化疗6个周期，在化疗周期结束或化疗周期未结束前患者出现脑转移进展时给予患者全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT），脑转移病灶的有效率（overall response rate，ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位总生存期为7.4个月[5]。一项回顾性研究显示[6]，NSCLC脑转移患者应用培美曲塞组的OS为13.0个月，优于其它化疗药组的7.0个月（P=0.006）。

1.2 替莫唑胺 有观点认为，NSCLC脑转移化疗药物发挥作用的关键在于它能否很好地通过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），且对原发病灶有效。BBB由脑内通过各连接蛋白紧密相连的毛细血管内皮细胞与嵌入其中的周细胞和星形胶质细胞终足所形成的胶质膜构成，是一种特殊的细胞屏障系统[7]。近年来的研究发现，NSCLC脑转移时BBB受到破坏，因此，可以使多种化疗药物能够透过BBB作用于颅内转移病灶。单药替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种对BBB有良好穿透性的化疗药物，已在复发性或进展性脑转移患者中被广泛研究。在一项纳入6篇文献（共计427例患者）研究NSCLC脑转移WBRT联合TMZ对比单纯WBRT的Meta分析中，发现WBRT+TMZ时患者的客观缓解率明显优于单纯WBRT（62.6% vs 46.0%）[8]。证实TMZ可改善NSCLC脑转移患者的客观缓解率，但随之而来的血液毒性反应，还有待更进一步的大数据、高质量的前瞻性临床研究进行验证。

2 NSCLC脑转移患者的放射治疗

NSCLC脑转移患者的放疗一般包括立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）和WBRT，SRT又包括立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）、分次立体定向放射治疗和大分割立体定向放射治疗。应用放射治疗可以提高NSCLC脑转移患者的局部控制率，缓解其神经系统症状。

2.1 立体定向放射治疗（SRT） 脑转移灶数目有限的患者（通常最多不超过3～4处病灶）应首选局部治疗，如SRT或外科手术治疗。SRT中的SRS包括直线加速器X刀和60Co γ刀，主要用于孤立性脑转移灶病例、患者全身情况较差、转移病灶较小（≤3cm）、位置较深的脑转移患者。SRS的作用机制是在病灶处形成高度适形的高剂量区来杀灭靶区内的肿瘤细胞，同时能使病灶外的剂量迅速跌落从而保护周围正常的组织。因此，SRS的放射并发症发生率较低、毒副作用较小，其不良反应主要有记忆功能减退、脑水肿、癫痫等，病灶位于功能区、病灶直径＞3cm、二程放疗、放射剂量较大的患者更容易出现神经系统的损伤[9]。据Ⅲ期随机RTOG 9508临床试验（n=333，肺癌占63%）显示，单发脑转移患者应用WBRT+SRS治疗患者的OS为6.5个月，明显长于单纯应用WBRT治疗患者的OS（4.9个月，P=0.0393）[10]，提示与单独应用WBRT比较，SRS联合WBRT能明显改善单发脑转移瘤患者的局控率和生存质量，证明了SRT在NSCLC单发脑转移瘤患者中的治疗地位。

2.2 全脑放疗（WBRT） NSCLC多发性脑转移瘤患者一般情况下多采用WBRT治疗，以减少和延缓颅内压升高的症状，并防止神经系统后遗症的发生，常用的剂量分割方案有30Gy/10次/2周方案和40Gy/20次/4周方案等，但各种放疗剂量分割方案的局部控制率及总体生存率无明显差别[11]。

WBRT联合SRS方案可改善单发脑转移患者的OS，但在多发脑转移患者并不适用。有Meta分析得出结论，多发脑转移患者接受局部治疗后加入WBRT不但对整体生存率无影响，且会增加患者的副反应，如认知功能恶化等[12]。WBRT的早期毒性反应包括恶心、呕吐，记忆力减退等，WBRT一年后仍然生存的患者可出现与放疗相关的迟发性并发症，如脑萎缩、认知功能退化、痴呆等。目前尚无前瞻性数据来指导NSCLC多发脑转移患者初始治疗策略，但同时进行WBRT和化疗会导致更高的脑毒性，特别是认知功能损伤（如早期或晚期记忆力下降）。因此，在适合上述两种治疗方式的大部分患者中，选择序贯治疗更佳。

3 外科手术治疗

外科手术治疗主要针对于NSCLC单发脑转移瘤、癌灶位于非功能区、患者一般情况较好、颅高压症状较为严重的患者，通过外科手术治疗可明显减轻患者的临床症状，提高患者生存质量。早在20世纪80年代初就有研究报道[13]，手术切除联合WBRT与单纯行WBRT相比，可明显延长患者的OS。但据调查[14]，由于需要严格掌控手术适应症，仅有30%的NSCLC脑转移患者适合手术治疗，尽管如此，手术治疗仍是一种能够改善NSCLC脑转移患者预后的重要治疗手段。

4 靶向治疗在NSCLC脑转移患者中的应用

近年来，许多专家学者在NSCLC脑转移治疗领域中对靶向治疗药物做了大量临床研究，为NSCLC脑转移者提供了新的治疗选择。

4.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）根据多项大型临床试验，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)可以作为EGFR突变型晚期NSCLC患者的一线治疗方案，缓解率（response rate，RR）高达60%～80%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）可达8～13个月，能明显改善患者的生活质量[15]。Heon等[16]比较了EGFR突变的晚期NSCLC患者应用靶向治疗及化疗的疗效，结果表明EGFR-TKI能够延缓或者预防脑转移的发生。第一代EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼）和第二代EGFR-TKI（阿法替尼）均是小分子化合物，能够部分透过BBB，可用于EGFR突变型NSCLC脑转移患者的治疗。在一项小规模回顾性研究中，对EGFR突变型NSCLC脑膜转移患者，通过厄洛替尼单药“脉冲式”给药的方式（即短时间大剂量用药），以期达到更高的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）药物浓度，使患者能达到部分缓解（partial response，PR），即肿瘤病灶缩小50%以上并维持4周以上，结果发现，标准剂量治疗失败后，通过脉冲式给药，CSF中的药物浓度随每周脉冲式给药剂量的增加而增加，提示NSCLC脑转移瘤在EGFR-TKI标准剂量治疗失败后可能对EGFR-TKI治疗仍敏感，但需要更高的CSF药物浓度[17-19]。在EGFR-TKI获得性耐药中，T790M突变约占63%，即一代EGFR-TKI治疗后，有2/3的患者疾病进展与T790M突变相关，但在NSCLC脑转移瘤中比在全身转移瘤中少见，这可能与中枢神经系统中药物渗透度较低有关[20]。一项纳入419例经EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期AURA3研究显示[21]，第三代EGFR-TKI药物奥西替尼组脑转移患者中位PFS显著长于化疗组（8.5 vs 4.2个月，风险比为0.32），奥西替尼组脑转移患者总缓解率（ORR）为71%，而化疗组为31%，证实了奥西替尼可作为EGFR-TKI失败后T790M突变患者的治疗药物。另有随机、III期、双盲的FLAURA研究报道，与厄洛替尼或吉非替尼的一线治疗相比，Osimertinib能明显延长EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS，并能降低54%的疾病进展风险（风险比为0.46，95% CI为0.37～0.57），且能延长患者的持续缓解时间(中位缓解持续时间17.2个月vs 8.5个月)[22]。但基于Flaura试验所得最新的费用效益分析研究表明，由于Osimertinib的价格较高（与厄洛替尼及吉非替尼相比），在美国和巴西这两个国家均不作为晚期NSCLC EGFR突变患者费效方面的一线治疗方案[23]。

4.2 间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突变发生于3%～7%的NSCLC患者。临床上，ALK基因突变常见于不吸烟的年轻肺腺癌患者，通常无EGFR基因突变或KRAS基因突变的发生。第一代ALK抑制剂克唑替尼，被应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。目前，关于ALK抑制剂克唑替尼治疗NSCLC脑转移疗效的数据有限，证据也是备受争议[24-25]。一项前瞻性研究显示，克唑替尼一线PFS是10.2～11.1个月，约40%的患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳，并促使了第二代ALK抑制剂（包括艾乐替尼、色瑞替尼和布吉替尼）、三代ALK抑制剂(劳拉替尼)的发展。艾乐替尼及色瑞替尼已得到美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，而二代布吉替尼和三代劳拉替尼正处于临床研究阶段。正在进行的一项随机II期ALTA试验，显示了布吉替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC（包括基线脑转移）患者的有效性，经布吉替尼每天180mg给药方案治疗后，2/3的NSCLC脑转移患者获得颅内缓解，中位颅内缓解持续时间达16.6个月[26]。

5 结语

总之，全身治疗（包括化疗及靶向治疗）在肺癌脑转移患者的治疗中具有重要作用。对于寡转移灶患者，可选用手术治疗或立体定向放射治疗；对于多发脑转移灶患者，应首选WBRT。而影响NSCLC脑转移癌患者预后的因素很多，包括年龄、KPS评分、脑转移瘤个数、有无颅外转移等[27]。美国肿瘤放射治疗协作组递归分割分析（Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis，RTOG-RPA）和分级预后评估（graded prognostic assessment,GPA），可以较好地预测患者生存时间，帮助临床医师识别可从积极治疗中受益的亚组患者，并通过与患者充分沟通，采取更恰当的治疗方式[27-28]。总之，不管选择何种治疗方案，均需综合考量患者的一般状况及病灶情况等因素，从而延长患者的生存期，提高患者的生活质量，减轻治疗引起的副反应。