血清sdLDL-C水平与急性脑梗死发生及颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系

薛桥臻，王彤，李敬敬，刘海颖，孟爱国

(华北理工大学附属医院，河北唐山063000)

急性脑梗死(ACI)是当今全球范围内一种严重危害人类健康的缺血性脑血管疾病。在我国ACI是导致城镇居民死亡第一位原因的疾病[1]。目前认为颈动脉粥样硬化(CAS)是ACI发生的病理基础[2]，其中不稳定型动脉粥样硬化斑块在ACI发病中起重要作用[3]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肥胖、糖尿病、高血压、性别、年龄等是动脉粥样硬化发生的危险因素，其中LDL-C被认为是最重要的危险因素之一。LDL-C具有异质性，可分为高胆固醇含量、颗粒大的(直径峰值≥25.8 nm)LDL-C A和低胆固醇含量、颗粒小的(直径峰值<25.8 nm)LDL-C B，即小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)。sdLDL-C已被美国胆固醇教育计划委员会成人治疗组列入新发现的心脑血管疾病危险因素之一[4]。sdLDL-C在动脉粥样硬化发生中起重要作用[5]，但与ACI的关系及与CAS斑块稳定性的联系目前尚无文献报道。故本研究对此做了探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年11月～2018年4月本院神经内科收治的ACI患者318例(ACI组)，男210例、女108例，年龄30～88(60.53±11.91)岁，体质量指数(26.57±4.71)kg/m2，吸烟174例、饮酒158例。依据颈部动脉超声造影检查结果将患者分为无斑块组60例、稳定型斑块组66例、不稳定型斑块组192例；根据甘油三酯(TG)水平分为高TG组(TG>1.70 mmol/L)130例和正常TG组(TG≤1.70 mmol/L)188例。纳入标准：符合全国第四届脑血管病学术会议制订的诊断标准，经头颅CT或MRI检查确诊；首发脑梗死，发病时间<72 h。排除标准：合并心血管疾病(高血压、冠心病、心肌梗死)；代谢性疾病；近2个月服用降脂药物。选取同期体检健康者158例为对照组，男104例、女54例，年龄28～82(59.87±10.53)岁，体质量指数(26.51±5.20)kg/m2，吸烟82例、饮酒74例。ACI组与对照组性别、年龄、体质量指数具有可比性。本研究经伦理委员会批准，两组均签署知情同意书。

1.2 血脂检测 采集各组禁食>12 h的静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，分离血清，用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、TG、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、sdLDL-C。sdLDL-C用过氧化物酶法进行检测。试剂购于北京九强生物技术有限公司,采用公司原装的质控品进行质控。

1.3 颈动脉超声检查 采用西门子Acusons2000彩色多普勒超声诊断仪，914探头频率4.0～9.0 MHz。被检者取仰卧位，对颈部动脉由上到下行横切、纵切扫查，取颈动脉起始处以上2 cm至颈动脉窦水平1.5 cm段，对双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉进行扫查，测量颈动脉内膜中层厚度(IMT)，管壁不规则隆起增厚，IMT>1.3 mm或比相邻C-IMT>0.5 mm视为粥样硬化斑块形成[6]。造影：于普通超声检查发现目标斑块后，清晰显示斑块形态并将其局部放大。嘱患者平静呼吸，超声造影剂为Bracco International B.V.公司生产的声诺维(注射用六氟化硫微泡59 mg冻干粉)，用生理盐水5 mL将其溶解，振荡摇匀(微泡浓度5 mg/mL)，将造影剂2 mL首次团注于患者肘正中静脉内，后静推生理盐水5 mL，同步计时，观察并采集图像。超声造影新生血管分级0级：斑块内无增强；1级：沿斑块厚度的方向，仅在斑块基底部或中部出现造影剂微泡；2级：沿斑块厚度的方向，近内膜处出现造影剂微泡[7]。斑块的稳定性根据颈动脉超声造影结果所提示的斑块内新生血管分级和斑块致管腔狭窄程度进行评估[8]。斑块内新生血管分级为0～1级，且此斑块导致管腔狭窄程度<50%，为稳定型斑块。斑块内新生血管分级为2级，斑块致管腔狭窄程度为50%～99%，符合以上二者之一为不稳定型斑块。

2 结果

2.1 ACI组与对照组血脂水平比较 ACI组TC、TG、LDL-C、sdLDL-C水平较对照组高(P均<0.05)。见表1。

表1 ACI组与对照组血脂水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05，△P<0.001。

2.2 高TG组和正常TG组sdLDL-C比较 高TG组和正常TG组血清sdLDL-C水平分别为(1.17±0.50)、(0.94±0.46)mmol/L，高TG组血清sdLDL-C水平高于正常TG组(P<0.01)。

2.3 ACI发病的危险因素 以是否患有ACI作为因变量，TC、TG、LDL-C、HDL-C、sdLDL-C作为自变量，Logistic回归分析结果显示sdLDL-C是ACI发病的独立危险因素(P<0.001)。见表2。

表2 ACI发病的危险因素分析

2.4 无斑块组、稳定型斑块组、不稳定型斑块组临床资料比较 各组性别、体质量指数、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、高脂血症、收缩压、TG、HDL-C比较差异无统计学意义(P均>0.05)，其他指标比较见表3。

2.5 ACI患者CAS不稳定型斑块形成的危险因素 将是否具有不稳定型斑块作为因变量，将年龄、舒张压、TC、LDL-C、sdLDL-C作为自变量，调整年龄、舒张压、TC、LDL-C等影响因素后，二元Logistic回归分析结果显示sdLDL-C为不稳定型斑块形成的独立危险因素(P<0.001)，见表4。

3 讨论

脑梗死是多因素综合作用的结果，常见的如年龄、性别、高血压、糖尿病、TC和LDL-C升高、HDL-C降低、吸烟、家族史等因素，尤以LDL-C升高被认为是引起脑梗死最重要的危险因素。但本研究结果显示，ACI组年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟、体质量指数与对照组相比差异无统计学意义，仅TC、TG与LDL-C水平较对照组升高。提示上述传统危险因素仅能部分预测ACI的发生。

表3 无斑块组、稳定型斑块组、不稳定型斑块组临床资料比较

注：与无斑块组比较，*P<0.05，△P<0.001；与稳定型斑块组比较，▲P<0.05。

表4 ACI患者CAS不稳定型斑块形成的危险因素分析

CAS是ACI的病理基础，而作为LDL-C亚组分之一的sdLDL-C，其致动脉粥样硬化的能力比LDL-C 更强。本研究中ACI组血清sdLDL-C水平较对照组明显升高；进一步研究发现，不稳定型斑块组sdLDL-C水平较稳定型斑块组和无斑块组明显升高。基于sdLDL-C致动脉粥样硬化机制，其导致冠心病发生的风险远高于LDL-C。据此国外已经针对LDL-C颗粒大小与冠心病的关系进行了数个大型研究。如对345例年龄≥65岁且有稳定冠状动脉疾病日本男性血清sdLDL-C水平的研究发现，sdLDL-C是比LDL-C更有效的心血管事件二级预防生物标志物[9]。 在美国国家心肺血液病研究院资助的项目中发现，sdLDL-C水平最高四分位组个体发生冠心病的风险高于sdLDL-C水平最低四分位组个体[10]。迄今，有关sdLDL-C与ACI发病的相关性国内外研究较少，尤其sdLDL-C与颈动脉斑块稳定性的关系尚未见报道。而ACI发病的病理基础与冠心病相同，据此推测，sdLDL-C与ACI也存在相关性。本研究Logistic回归分析结果显示，sdLDL-C为ACI发生的独立危险因素，提示sdLDL-C可能是一种潜在的用于预测脑血管事件发生的生物标记物。

ACI发生与CAS斑块的稳定性密切相关，因此准确预测斑块性质成为预防ACI发生的关键[2,3]。一直以来临床只能采用影像学方法对斑块的稳定性进行判断，然而传统影像学诊断技术仅能显示动脉管腔或斑块的形态，对斑块稳定性的评估存在明显不足。近来研究发现降低血脂特别是降低sdLDL-C水平，可增加斑块稳定性[11]，提示sdLDL-C水平与斑块稳定性存在内在联系。本课题组首次运用超声血管造影技术将ACI患者依据斑块性质进行分组，分析了sdLDL-C与CAS斑块的关系，结果发现CAS的发生率在ACI中为81.13%，其中不稳定型斑块组的比例远大于稳定型斑块组、无斑块组，表明不稳定型斑块与ACI的发生密切相关。进一步通过Logistic回归证明sdLDL-C与年龄均为ACI患者不稳定型动脉粥样斑块形成的危险因素。与年龄相比，sdLDL-C是不稳定型斑块形成的更重要的危险因素。

TG可以调节sdLDL-C颗粒大小。本研究结果发现ACI组TG水平明显高于对照组；并将ACI患者按照TG升高与否分为两组，结果显示高TG组血清sdLDL-C水平明显高于低TG组。证明sdLDL-C生成与TG密切相关。由于我国血脂异常主要为高TG血症，这一发现具有重要意义。斑块稳定性分组中TG差异无统计学意义，但血清sdLDL-C水平却存在差异，再次表明sdLDL-C与传统因素相比在预测ACI发生方面更具有优势。

综上所述，sdLDL-C是ACI发生及不稳定型斑块形成的独立危险因素。表明血清sdLDL-C水平检测可协助临床医生辨别高风险患者，便于及时采取防治措施。