血清CA125、CA199、CEA、AFP检测在肝炎与肝硬化鉴别诊断中的价值

朱壹澎，卢高峰，黄丽娜，吴嘉勋，李敏，杨姣姣

(郑州大学第二附属医院，郑州 450014)

乙型肝炎病毒(HBV)是一种嗜肝病毒，可引起急慢性肝炎及肝硬化，若不及时接受正规治疗，严重时可发展为肝癌。在全球范围内，慢性HBV感染者约有2.5亿人，每年导致近100万人死亡，慢性HBV感染已成为全球公共卫生问题[1]。肝炎、肝硬化患者症状常不典型，每年定期体检尤为重要。在临床工作中发现，肝炎、肝硬化患者血清肿瘤标记物水平会有不同程度升高。本研究探讨血清癌抗原125(CA125)、糖链抗原199(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)在肝炎与肝硬化鉴别诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年1月～2018年1月本院住院的乙型肝炎肝硬化患者206例(失代偿期150例、代偿期56例)作为肝硬化组，乙型肝炎患者52例作为肝炎组。肝硬化组男100例、女106例，年龄41～68岁，Child-Pugh分级A级85例、B级77例、C级44例，无腹水56例，腹水150例。肝炎组男30例、女22例，年龄42～78岁。纳入标准：肝炎组既往有乙型肝炎病史，乙型肝炎表面抗原和乙肝病毒DNA阳性；肝硬化组既往有乙型肝炎病史，形成弥漫性肝损害，彩超及CT检查提示肝硬化表现，病理检查可见广泛肝细胞坏死，残存肝细胞结节再生，并有假小叶形成。排除标准：合并其他病毒感染所致的肝脏疾病(甲肝病毒、丙肝病毒、巨细胞病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、人免疫缺陷病毒等)；酒精性肝病、自身免疫性肝病等引起的肝硬化；严重心肾疾患；输卵管癌、畸胎瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、肺结核、结核性腹膜炎、肾病综合征、腹腔转移瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌及胃肠道肿瘤。同期体检健康者20例作为对照组，男10例、女10例，年龄40～62岁。各组性别、年龄具有可比性。各组均知情同意，本研究已经医院伦理委员会审核批准。

1.2 血清CA125、CA19-9、CEA、AFP检测 清晨采集各组空腹肘静脉血2 mL，按3 000 r/min离心10 min，将分离的血清保存于-20 ℃低温箱中待检。采用电化学发光法检测血清CA125、CA19-9、CEA、AFP。正常值参考范围：CA125：0～35 U/mL，CA19-9：0～27 U/mL，CEA：0～4.3 ng/mL，AFP：0～7 ng/mL。试剂盒为罗氏Cobas原装试剂，仪器采用罗氏E601。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。不符合正态分布计量资料采用中位数及四分位间距[M(QR)]形式表示，多个独立样本组间比较采用Kruskal-WallisWillisH检验；绘制受试者工作特征(ROC)曲线，用曲线下面积(AUC)分析各指标鉴别诊断的效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平比较 肝硬化组、肝炎组、对照组血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平差异有统计学意义(P均<0.05)。组间两两比较：肝炎组与肝硬化组、肝硬化组与对照组血清CA125水平差异有统计学意义(P均<0.05)，肝炎组与对照组血清CA125水平差异无统计学意义(P>0.05)。三组血清CA19-9水平两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。肝炎组与肝硬化组、肝硬化组与对照组血清CEA水平差异有统计学意义(P均<0.05)，肝炎组与对照组血清CEA水平差异无统计学意义(P>0.05)；肝炎组与对照组、肝硬化组与对照组血清AFP水平差异有统计学意义(P均<0.05)，肝炎组与肝硬化组血清AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平比较[M(QR)]

2.2 肝硬化患者Child-Pugh分级与血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平的关系 肝硬化患者Child-Pugh A、B、C级血清CEA、AFP水平差异无统计学意义(P均>0.05)。Child-Pugh A、B、C级血清CA125、CA19-9水平两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 肝硬化患者Child-Pugh分级与血清AFP、CEA、CA19-9、CA125水平的关系[M(QR)]

2.3 CA125、CA19-9、CEA、AFP的诊断效能 肝炎组与肝硬化组血清AFP水平差异无统计学意义，因此仅绘制CA125、CA19-9、CEA的ROC曲线。单项指标检测中，CA125、CA19-9、CEA所对应的AUC分别为0.916、0.789、0.600，以CA125的AUC最大，诊断效能最高(P均<0.05)。见表3。因肝硬化腹水失代偿期病例数较多，为排除影响，选取56例肝硬化代偿期患者及52例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，CA125鉴别肝硬化代偿期与慢性乙型肝炎的AUC为0.893。

表3 血清CA125、CA19-9、CEA鉴别诊断肝硬化、肝炎的效能

3 讨论

CA125是跨膜糖蛋白，位于染色体19p13.2区域，存在于各种胚胎体腔上皮来源的组织中，早期主要用于辅助卵巢癌的诊断。随着研究不断深入，发现CA125在子宫肌瘤、子宫内膜移位、胰腺癌[2]、活动性肺结核[3]、肝病等都会有不同程度的升高。CA19-9是一种糖类蛋白肿瘤标记物，常用作胰腺癌的肿瘤标记物，对于监测胰腺癌的远处转移及胰腺癌预后有较高价值[4]。CEA是由肝胰及胃肠道等内胚层衍生而来的肿瘤细胞合成，在正常人体组织内含量很低[5]。CA19-9>39 U/mL和CEA> 4.7 ng/mL是影响胰腺癌患者预后的独立因素[6]。良性肝脏疾病、胃肠道疾病患者CA19-9及CEA也会有不同程度升高。AFP常在胎儿发育过程中表达，在出生后300 d内逐渐降低到10 ng/mL以下[7]。研究表明，AFP检测对肝癌的诊断仍有价值[8]，但慢性肝病、肝纤维化、肝硬化中仍有1/3出现AFP升高[ 9]。本研究主要分析四种肿瘤标记物在肝炎、肝硬化鉴别诊断中的应用价值。

本研究结果显示，CA125、CA19-9及CEA在肝炎及肝硬化的血清水平比较差异有统计学意义，而AFP水平在肝炎及肝硬化患者血清中无明显差别。Kalantri等[10]研究认为当炎症或机械刺激后引起腹膜分泌CA125致其水平升高。本研究血清CA125在肝硬化组中较肝炎组水平高，考虑与肝硬化失代偿期出现腹水相关，腹水较多时产生张力刺激腹膜分泌CA125。同时本研究提示随着Child-Pugh分级升高，血清CA125水平升高，肝功能Child-Pugh分级能够综合评价肝实质损伤、肝功能储备[11]，分级升高，储备功能下降，考虑CA125可判定肝功能受损程度。同时本研究结果显示肝炎组血清CA125水平与对照组相比差异无统计学意义，考虑血清CA125水平升高与炎症关系不大，肝硬化组血清CA125水平升高考虑与硬化相关，肝功能分级越高，硬化程度越重，CA125水平越高。聂荣慧等[12]研究提示，慢性肝炎及肝硬化患者血清CA19-9阳性率随着肝脏疾病的进展逐渐升高。而本研究也提示肝硬化组血清CA19-9水平高于肝炎组，由于循环中的肿瘤标志物在肝脏代谢，因肝功能损害代谢障碍会引起相应CA19-9水平升高[13]。且Child-Pugh分级C级血清CA19-9水平大于A级及B级，CA19-9能一定程度上判断肝功能受损程度，考虑CA19-9升高与硬化相关。与对照组相比，肝炎组血清CA19-9水平较高，考虑CA19-9水平升高也与肝脏炎症相关。因此CA19-9水平升高与炎症及硬化均有相关性。本研究肝硬化组CEA水平较肝炎组升高，肝炎组CEA与对照组相比差异无统计学意义，考虑CEA水平升高与炎症关系不大。肝硬化组CEA水平升高考虑与硬化相关，但本研究提示CEA与Child-Pugh分级并无相关性，不能反映肝脏受损程度。AFP常用作肝癌的标记物[8]。本研究发现部分肝炎及肝硬化患者AFP水平升高，但差异无统计学意义，故认为AFP在鉴别良性肝病中价值不大。但肝炎组AFP水平大于对照组，考虑肝硬化AFP升高与炎症相关。但本研究样本小，肝病患者肿瘤标记物水平变化是由炎症还是硬化引起，仍需要扩大样本进一步研究。

本研究用ROC曲线，得出各指标诊断的灵敏度和特异度及AUC等，判断各肿瘤标记物的诊断价值。本研究以CA125的AUC最大，因此CA125可用于鉴别诊断肝炎及肝硬化。同时因肝硬化腹水失代偿期病例数较多，为避免这种影响，选取56例肝硬化代偿期患者及52例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，CA125鉴别肝硬化代偿期与慢性乙型肝炎的AUC为0.893，仍有鉴别诊断价值。而CA19-9及CEA的AUC值较低，诊断准确度相对较低。

综上所述，CA125对肝硬化与肝炎鉴别诊断价值较大，其他三指标诊断准确度较低。同时发现CA125能用于判断肝损伤程度。