图谱方法实现DLBCL信息基因的提取与分类①

左常玲， 夏百花

(安徽三联学院电子电气工程学院,安徽 合肥 230601)

0 引 言

在基因表达谱数据中，与肿瘤相关基因只占极少数，大量基因在不同肿瘤、肿瘤亚型以及正常状态下表达几乎没有变化。或受外界环境污染、技术限制、人为读数错误等影响而出现异常值，通常把这些基因记为噪声。如果分析整个基因表达谱，则会使信息基因(能识别肿瘤类型的基因)被噪声所淹没，使之无法有效从微阵列数据中获取分类信息。

为更有效获取信息基因，降低后续处理复杂度以及除去噪声的影响，研究分为两步：异常值基因的初步处理和基于图谱性质的信息基因的选取。

1 异常值基因的初步处理

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的基因表达谱数据可描述为一个MatrixG=(gi,j)M×N，M、N分别为样本规模和基因变量规模，首先进行归一化处理，如式(1)所示：

(1)

(2)

(3)

若(3)式成立，则消去该基因，从上式可以看出T是衡量一类中基因表达值偏离均值水平程度，T越大，表明该基因的表达情况越偏离均值水平，则视为异常值。实验中T取值1.1。

2 基于图谱性质的信息基因选取

(1)构建关系矩阵

对任意基因gj=[g1,jg2,j…gM,j]T，M表示样本规模，将基因gj在样本中的表达值看作为一个点，其点间边的权值wi,k为高斯权函数，如(4)式所示：

(4)

接着构建Laplace 矩阵：

(5)

则得到一个M×M关系矩阵R，该矩阵展现了基因在各样本中表达值之间的亲近关系。

(2)对关系矩阵进行奇异值分解(SVD)

(3)构建理想分类模板

分类问题(只关注二分类问题，多分类可以类推)，其实可以看成是与分类模板之间的匹配问题，提出的分类模板描述为：假设有若干样本分属A与B两类，每个样本有N个特征。A类有M1个样本；B类有M2个样本。针对某一特征可以设计出这样一个分类模板：

图1 理想分类模板示意图

可以根据该特征来判定一未知样本属于A类，或者B类。

(6)

(4)计算模板与谱特征夹角系数

cos(SDLBCL,SDLBCL_Template)=

(7)

cos(SFL,SFL_Template)=

(8)

综合DLBCL类与FL类谱特征与模板夹角系数：

cos(S,S_Template)=κ×

cos(SDLBCL,SDLBCL_Template)+(1-κ)×

cos(SFL,SFL_Template)

(9)

(5)建立评价函数，选取信息基因子集

好的信息基因，在不同类别中，d越大越好；同类中，cos(S,S_Template)越大越好，故构建以下评价函数，实现对信息基因的选取：

F_cost=η·d·cos(S,S_Template)

(10)

其中，η是放大因子，实验中η=100，便于评价函数的比较。对每个基因都进行上述(1)～(5)步的计算，选取F_cost较大的作为信息基因子集，实现对基因表达谱数据的降维与噪声的降噪处理。

3 实验流程

利用当前流行的分类器SVM进行分类实验，其核函数采用高斯核函数，Sigma为高斯噪声的标准差，实验步骤如下：

Step 1：对DLBCL数据进行归一化处理；

Step 2：对DLBCL数据的异常值初步处理；

Step 3：按照基于图谱性质的信息基因选取的(1)～(5)步骤实现信息基因的提取；

Step 4：运用SVM实现DLBCL数据的分类，并作出分析。

4 实验结果及分析

4.1 模拟实验

图谱方法作为一种新手段应用于DLBCL的分类，实验了模拟数据以验证其可行性。模拟数据是由四组点集构成，每组分两类即A类与B类，数据是随机产生，具体如表1所示：

表1 四组模拟数据

AB0、AB2、AB10和AB40四组数据的平面显示，其A类与B类的可分性越来明显，如图2(a)所示；图2(b)给出了对应点集的特征值分布。

图2(a) AB0、AB2、AB10和AB40点集分布图。x、y表示点的坐标；图2 (b) 为(a)对应点集构造Laplace图后经SVD分解得到的特征值分布，横坐标是特征值序号，

图3 选取不同信息基因数时，SVM(Sigma=45)

对DLBCL数据的分类结果

图4 选取170个信息基因，SVM高斯核中Sigma的不同

取值对分类正确率的影响

从模拟数据可以看出，类内点越近，类间点越远，则特征值分布展现出的两条带状——A类与B类越明显，从而验证了图的谱特征分布可以很好的识别不同样本类型。

4.2 DLBCL实验结果

如图3所示，运用提出的方法选取信息基因，在信息基因数L=60时，准确率已达到近90%，随着信息基因数的增加，分类准确率越来越高，当L=170时，77个样本仅有1个被错分，随后准确率趋于稳定。而图4展示了变量Sigma变化对分类结果影响不大，分类准确率都大于95%。

从图3和图4中可知，信息基因选取170时，分类正确率达到最好的效果，表明了这170个基因包含了最多分类信息，故对这些基因分析其变化幅度如图5所示：

图5 170个信息基因的平均变化幅度

(每个基因都归一化到-1到1之间)，即MCAGE

图6 不同变化幅度范围内，信息基因数统计

根据图5对信息基因的平均变化幅度进行统计，MCAGE值可根据|μj,DLBCL-μj,FL|/2计算。如图6所示，在DLBCL和FL类中，信息基因的MCAGE主要在0到0.15之间，占信息基因总数的81.77%，大于0.15的只有极少数，并且MCAGE最大不超过0.35。

5 结 论

图谱理论应用于生物信息学是一个新的研究方向。基于图谱方法分析基因表达谱数据，对基因构图，获取图的谱特征分布，并将其作为刻画该基因与肿瘤类型相关性的新途径。模拟实验和真实实验结果可以验证此研究方法是可行的和有效的。DLBCL数据实验中，无论信息基因选取的多少，还是分类器中参数的调整，分类准确率都在85%以上，其最优分类准确率是98.7%，结果是令人满意的。

对选取的信息基因的分析中，MCAGE反映了每个信息基因在DLBCL类和FL类中表达值的平均变化幅度。由图6显示，与DLBCL类别判定有关的基因有80%变化幅度范围在0.15以下，变化幅度越大，信息基因数越少。经上分析，在一定程度上图5和6给出了与DLBCL类型识别有关的信息基因的表达规律，以辅助肿瘤专家识别和治疗DLBCL。