71例恶性腹腔积液腔内药物治疗疗效的回顾性分析

陆彬彬 朱 娅 王 娟 王 莉 王科明 王朝霞

南京医科大学第二附属医院肿瘤科，江苏南京 210011

恶性腹腔积液是许多晚期恶性肿瘤的合并症，患者会出现腹胀、食欲下降，恶心等症状，大量的腹腔积液可能会影响患者的呼吸功能，出现呼吸困难。恶性腹腔积液的出现着预示着不良的预后，生存期较短[1-2]。对于腹腔积液的治疗，目前依然是晚期恶性肿瘤的治疗难题。我们回顾了2012年1月～2018年12月我院收治的197例恶性腹腔积液患者，对其中71例给与腹腔药物灌注治疗，对其疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年1 月～2018年12月我院收治了恶性腹腔积液患者共197例，给予腹腔药物灌注治疗控制腹水的患者为71例，其中胃癌为26例，卵巢癌为13例，结直肠癌13例，肺癌9例，胆囊癌2例，胆管癌2例，乳腺癌3例，胰腺癌3例。采用回顾性队列分析，按治疗药物分为顺铂组和顺铂联合恩度组以及氟尿嘧啶组，顺铂组和顺铂联合恩度组中按瘤种分为胃癌组和卵巢癌组及肺癌组分别进行对照研究；按治疗次数分为初治组和复治组，初治组和复发组中按治疗药物顺铂和顺铂联合恩度分别进行对照研究。顺铂组：男9例，女14例，中位年龄61岁；顺铂联合恩度组男12例，女16例，中位年龄63岁；氟尿嘧啶组男14例，女6例，中位年龄64岁。对顺铂组和顺铂联合恩度组的一般资料进行统计学分析，n≥40例采用χ2检验，在性别上χ2=0.072，差异无统计学意义（P＞0.05）；在瘤种中，在胃癌上χ2=0.024，差异无统计学意义（P＞0.05）；在卵巢癌上χ2=1.905，差异无统计学意义（P＞0.05）；在肺癌上χ2=0.611，差异无统计学意义（P＞0.05）。在年龄上，计量资料为偏差分布采用秩和检验，Z=563.210，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。卵巢癌患者分期为Ⅲ期，其余患者分期为Ⅳ期；所有给与腹腔药物灌注治疗的患者均给予一周期的治疗。

1.2 治疗方法

所有患者均采取卧位，给予B超定位后，腹腔积液＞3cm的患者，选择腹腔积液最深处为穿刺点，给予腹腔闭式引流管置入腹腔，待给予充分引流出腹腔积液后，经由腹腔闭式引流管给予腹腔灌注单药或联合药物。给予灌注药物包括：顺铂，恩度，氟尿嘧啶等。其中顺铂组给予单药顺铂（齐鲁制药有限公司，H20073653），按60mg/m2计算给药量，剂量分两次给于，每次给药间隔3天，灌注两次为一周期；顺铂联合恩度组在给予顺铂的基础上联合恩度（山东先声生物制药有限公司，S20050088），按顺铂60mg/m2计算给药量，恩度60mg/次给药，剂量分两次给予，每次给药间隔3天，灌注两次为一周期；氟尿嘧啶组：给予单药氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司，H12020959），按2.4g/m2计算给药量，剂量分两次给予，每次给药间隔3天，灌注两次为一周期。腹腔给予药物灌注后，嘱患者每30分钟变化体位一次，使药物均匀分布于腹腔内。所有给予腹腔灌注药物治疗的患者均经腹水脱落细胞确诊腹膜转移。

表1 71例恶性腹腔积液腔内药物治疗患者的一般资料

1.3 治疗效果的疗效评估

恶性腹腔积液治疗效果的疗效评估依据WHO 恶性腹腔积液疗效评定标准[3]。CR（完全缓解）： 腹腔积液完全消失，并持续4周以上；PR（部分缓解）：腹腔积液减少达50%以上，并持续4 周以上；SD（稳定）： 腹腔积液减少少于50%，增加不超过25%；PD（进展）：腹腔积液增加超过25%。客观缓解率（ORR）：以（CR 例数+ PR例数）/总例数计算。疗效评估方法：患者取平卧位，使用B超仪定位腹水，评估腹水的计量。恶性腹腔积液的药物治疗的药物毒性反应： WHO 抗肿瘤药物急性与亚急性标准进行评估，分为 0～4度。

1.4 统计学方法

采用SPSS19版本进行检验。一般资料，计量资料（年龄）数据为偏差分布，以中位数表示（P50），采用秩和检验；计数资料采用χ2检验，研究资料采用回顾性队列分析研究统计，计数资料：n≥40例采用χ2检验；n＜40例，采用Fisher确切概率检验，直接计算P值。

2 结果

2.1 腹腔药物灌注治疗疗效评估

71例给与腹腔药物治疗的患者中：其中给于单药顺铂的患者共23例：胃癌12例，肺癌3例，卵巢癌8例；给与单药氟尿嘧啶治疗的患者共20例：结直肠癌13例，胆囊癌2例，胆管癌2例，胰腺癌3例；给于顺铂联合恩度28例：胃癌14例，肺癌6例，卵巢癌5例，乳腺癌3例。采用回顾性队列分析研究统计，按治疗药物分为顺铂组和顺铂联合恩度组以及氟尿嘧啶组。顺铂组和顺铂联合恩度组中按瘤种分为胃癌组和卵巢癌组及肺癌组分别进行对照研究，各组总数n＜40例，采用Fisher确切概率检验，直接计算P值。顺铂组治疗胃癌12例，ORR为50%，顺铂联合恩度组治疗胃癌14例，ORR为57.1%，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）；顺铂组治疗卵巢癌8例，ORR为62.5%，顺铂联合恩度组治疗卵巢癌5例，ORR为60%，差异无统计学意义（P＞0.05）；顺铂组治疗肺癌3例，ORR为0，顺铂联合恩度组治疗肺癌6例，ORR为16.7%，差异无统计学意义（P＞0.05）；氟尿嘧啶组治疗结直肠癌13例，ORR为15.3%，胰胆系统癌7例，ORR为0（见表2）。采用回顾性队列分析研究统计，按治疗次数分为初治组和复治组。初治组和复发组中按治疗药物顺铂和顺铂联合恩度分别进行对照研究，各组总数n＜40例，采用Fisher确切概率检验，直接计算P值，初治组中，给予顺铂治疗9例，ORR为66.7%，顺铂联合恩度治疗12例，ORR为66.7%，差异无统计学意义（P＞0.05）；复治组中，给予顺铂治疗14例，ORR为35.7%，顺铂联合恩度治疗16例，ORR为31.2%，差异无统计学意义（P＞0.05）；在顺铂组中，初治组的ORR为66.7%，复治组的ORR为35.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）；在顺铂联合恩度组中，初治的ORR为66.7%，复治组的ORR为31.2%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 71例恶性腹腔积液治疗疗效评估

2.2 腹腔药物灌注毒性反应

顺铂组中：有17例出现Ⅰ～Ⅱ度消化道反应，3例出现I度白细胞下降，2例出现Ⅰ度肝功能异常，3例出现Ⅰ度肾功能异常；氟尿嘧啶组中：有2例出现Ⅰ度消化道反应，1例出现Ⅰ度白细胞下降，1例Ⅰ度出现肝功能异常，0例出现肾功能异常；顺铂联合恩度组中：有21例Ⅰ～Ⅱ度例出现消化道反应，5例Ⅰ度出现白细胞下降，3例出现Ⅰ度肝功能异常，5例Ⅰ度出现肾功能异常。采用回顾性队列分析研究统计，按治疗药物分为顺铂组和顺铂联合恩度组进行对照研究，n≥40例采用χ2检验。顺铂组和顺铂联合恩度组在消化道反应上χ2=0.008，差异无统计学意义（P＞0.05）；在白细胞下降上χ2=0.221，差异无统计学意义（P＞0.05）；在肝功能异常上χ2=0.058， 差异无统计学意义（P＞0.05）；在肾功能异常上χ2=0.221， 差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表3 恶性腹腔积液初治和复治治疗疗效比较

表4 腹腔药物灌注毒性反应

3 讨论

恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，尤以腹腔恶性肿瘤高发，在我院收治的197例恶性腹腔积液患者中，腹腔恶性肿瘤占78.2%而胃肠道肿瘤又约占腹腔恶性肿瘤50%，胸部恶性肿瘤引起的恶性腹腔积液以肺癌多见。恶性腹腔积液是恶性肿瘤细胞侵犯腹腔脏层或壁层腹膜引起腹膜弥漫性病变所致腹腔液体异常增多的现象。恶性腹腔积液产生的原因目前还不是太清楚，腹膜转移可能是恶性腹腔积液主要原因，其形成的主要机制是“种子-土壤”学说[4]。

对于恶性肿瘤，恶性腹腔积液的出现代表不良的预后，在本研究收治的197例患者中有42例生存期小于6周，尤以胃肠道肿瘤，胰胆肝系统的生存期短为甚，这也与文献报道相符[5-6]。

对于恶性腹腔积液目前治疗方法主要有腹腔灌注化疗药物（顺铂、5-Fu、紫杉醇等）、热灌注治疗[7]、手术治疗及我国的传统中药[8-9]等。日本学者给与紫杉醇腹腔灌注治疗胃癌引起的腹腔积液取得较好的效果[10]，顺铂亦是一传统的腹腔灌注药物[11-12]，我们回顾性分析发现给于顺铂联合全身治疗对于胃癌和卵巢癌引起的恶性腹腔积液效果较佳（50% ～ 60%），尤其是在初治的病患中。目前有研究表明腹膜转移后，恶性肿瘤促使新生血管增加同时血管内皮细胞趋向于变成单细胞结构使之间的间隙出现增大，致血管通透性增加是恶性腹水形成的主要原因[13]。重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自己研发的一种抗血管生成的药物，其不仅在肺癌的全身治疗上有好的疗效[14]，有研究运用顺铂联合恩度治疗恶性胸腔积液亦取得较好的效果[15]，秦叔逵等[16]在一项前瞻性研究中发现使用恩度与顺铂联合运用胸腹腔内给药治疗恶性胸腹腔积液具有较好的效果，较单药恩度或顺铂可显著改善客观疗效，使疾病进展时间获得延长。本研究回顾性分析发现恩度与顺铂联合运用治疗可能在胃癌引起的恶性腹腔积液时效果可能要更显著（ORR：50% VS 57%，P=0.013＜0.05），而对于卵巢癌，顺铂为有效敏感药物，可能单药灌注联合全身治疗（ORR：62.5% VS 60%，P=0.75＞0.05）亦可取得较好的效果。而初治的恶性腹腔积液治疗效果（66.7%，66.7%）要明显优于复治的患者（35.7%，31.2%），这与文献报道相当[16]，但本研究在顺铂联合恩度组未观察到显著差异，可能与入组病例数不够相关。

通过回顾性分析，本研究发现胃癌和卵巢癌所致的恶性腹腔积液的治疗效果相对较好，控制率相对较高（50% ～ 60%），而胰胆系统恶性肿瘤的疗效不佳（0），可能其有效的治疗药物有限及有效率低相关，而原发性肝癌引起的恶性腹腔积液基本无腔内药物灌注治疗的机会，可能与出现腹腔积液后，患者身体状态差，及原发性肝癌细胞对药物相对不敏感所致，这些更需要更多的研究来发现新的治疗方法及治疗药物。而肺癌所致的腹腔积液整体治疗效果亦不佳，可能因为出现腹腔积液时患者已给于反复治疗，出现耐药。

腹腔灌注化疗的毒副反应主要是胃肠道反应，给予对症处理均可获得改善，而顺铂可以通过腹膜吸收，发现可能会出现急性肾功能损伤，应注意给于水化。

对于胃癌和卵巢癌引起的恶性腹腔积液的治疗，顺铂或顺铂联合恩度依然是一个有效的药物，但整体的控制效果不够理想，尤其在反复治疗的病人中效果不佳，但对于肠道系统、胰胆系统及原发性肝癌引起的恶性腹腔积液，治疗效果极差，这些更需要在治疗药物尤其在治疗方法上尝试新的治疗方案。