伊马替尼治疗儿童慢性粒细胞白血病发生急淋变2例报告及文献复习

王亮,刘洪军,李春,王珅,孙自敏

慢性粒细胞白血病(CML)是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病，根据临床进展可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急性期(CML-BP)。一旦发生急变，进入终末期，病人中位生存期仅3～6个月。现对安徽省肿瘤医院儿童血液科收治的2例CML病人进行分析，旨在探讨CML各期转变临床特点，伊马替尼对BCR-ABL融合基因的疗效和副反应以及“达沙替尼+改良VDLP方案化疗”治疗CML-BP的临床疗效。

1 临床资料及治疗经过

例1：男，13岁。2015年8月系发现“左上臂包块伴面黄、乏力20余天”就诊安徽省肿瘤医院。入院20余天前患儿左上臂出现包块，有压痛，伴有面色发黄，患儿自诉乏力，无发热，当地诊所予以抗感染治疗后包块消退。约四五天后脚踝再次出现包块，伴有压痛，有低热，口服消炎药数天后包块消退。后查血常规提示白细胞极高[白细胞计数(WBC)504×109/L，中性粒细胞占比(N%)0.958 6]，肝脾大，为进一步诊治就诊于我科。入院查体：贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，无干、湿性啰音，腹软，肝肋缘下3 cm，脾脐下5 cm，未过中线，质硬，双下肢无浮肿。辅检：血常规：WBC 392.9×109/L，血红蛋白(HGB) 79 g/L，血小板(PLT) 695×109/L。腹腔B超：肝肋下33 mm，脾脏厚59 mm，下缘达盆腔，右侧缘达腹中线。骨髓细胞学(BM)：骨髓增生极度活跃，粒∶红=98.5∶1，粒系98.5%，嗜酸性粒细胞3.5%，嗜碱性粒细胞(BASO) 1.0%，红系1.0%，巨核细胞9 998个，血小板聚集分布，慢粒骨髓象。染色体：46,XY,t(9；22)(q34；q11)。融合基因(42种)：BCR-ABL P210阳性。BCR-ABL基因定量聚合酶链式反应(PCR)：BCR-ABL 52 429，ABL 3 041 719，BCR-ABL/ABL 2%。确诊CML-CP，给予羟基脲，别嘌呤醇、水化、碱化预防高尿酸血症，同时予以口服伊马替尼300 mg，每天1次。患儿起初有轻微呕吐，食欲不振，10余天后基本消失，患儿白细胞、血小板逐渐下降，脾脏逐渐回缩，治疗18 d后复查血常规：WBC 4.32×109/L，PLT 309×109/L，BASO 0.03×109/L，达到血液学反应(CHR)。第3个月BM：骨髓增生明显活跃，粒系65.5%，红系19.5%，巨核细胞402个，血小板聚集分布。BCR-ABL基因定量PCR：BCR-ABL 32 532，ABL 813 311，BCR-ABL/ABL 4%。疗效理想。第4个月BM：骨髓增生活跃，粒系29%，红系58%，巨核细胞356，血小板聚集分布。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 53 728，ABL 45 456，BCR-ABL/ABL 118.20%(期间患儿未自行停药)。提示治疗失败，调整伊马替尼剂量为400 mg，每天1次。第7个月BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 128 495，ABL 329 239 BCR-ABL/ABL 39.03%。第12个月血常规WBC 18×109/L，PLT 18×109/L；BM：骨髓增生活跃，原始细胞14.5%分布不均，POX 1%阳性，粒系29.5%，红系20%，巨核细胞83个，血小板聚集分布，慢粒加速期骨髓象。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 40 223，ABL 349 342,BCR-ABL/ABL 11.51%，见表1。第7个月及第12个月仍提示失败且进入CML-AP。停用伊马替尼，改为达沙替尼，100 mg，口服，每天1次。治疗第13个月血常规提示：WBC 4.35×109/L，PLT 13×109/L；BM：慢粒急淋变骨髓象，骨髓增生明显活跃，淋巴细胞异常增生 99.0%，原幼淋93.0%，粒系增生减低幼粒未见，红系增生减低幼稚红细胞1.0%，巨核细胞31个，血小板少。提示进入CML-BP，免疫分型：恶性B系幼稚细胞。

例2：男，12岁。2016年6月系“右脚趾疼痛2 d，血象异常半天”就诊安徽省肿瘤医院。入院2 d前患儿无明显诱因下出现右侧脚趾疼痛，余无不适，外院就诊，血常规异常(WBC 99×109/L，N% 0.958 6，PLT 2 036×109/L)，遂转入我科。入院查体：双侧颈部可触及大小不等肿大淋巴结，花生米大小，质地中等，活动度可，与周围组织无粘连，无触痛，咽无充血，扁桃体Ⅱ度肿大，无疱疹、脓性分泌物，双肺呼吸音清，无干、湿性啰音，肝肋下未及，脾肋下约2 cm，质地偏硬，右脚趾压痛，四肢无浮肿。辅检：血常规：WBC 90.01×109/L，PLT 1 960×109/L。外周血(DC)：N%0.62，淋巴细胞 14.0%,单核5.0%,嗜酸性粒细胞1.0%,嗜碱性粒细胞10.0%,原幼样细胞3%，幼稚粒细胞5%，偶见幼红细胞(计数100个细胞)。腹腔B超：肝肋下0mm，脾脏厚40 mm，肋下48 mm。BM：骨髓增生活跃，粒∶红=93.50∶1，粒系占有核细胞93.5%左右，以中晚幼粒为主，红系占有核细胞1.0%左右，巨核细胞141个，慢粒骨髓象。融合基因(42种)：BCR/ABL P210阳性。染色体：46,XY,t(9；22) (q34；q11)。确诊CML-CP，给予羟基脲，别嘌呤醇、水化、碱化预防高尿酸血症，同时予以口服伊马替尼300 mg，每天1次，患儿亦有轻微呕吐，可耐受，数日后消失，患儿白细胞、血小板下降明显，脾脏逐渐回缩，治疗33 d后血常规WBC 2.86×109/L,中性粒细胞(NEC)0.96×109/L,HGB 85g/L,PLT 13×109/L,BASO 0.01×109/L，达到CHR，但三系下降明显，予以积极输注血小板替代治疗，同时调整伊马替尼剂量为200 mg，每天1次。第4个月后BM：骨髓有核细胞增生极度减低，粒∶红=5.6∶1，粒系28%，NEC为主，红系5%，未见巨核细胞，血小板聚集分布，外周血成熟淋巴细胞明显增多。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 116，ABL 51 601，BCR-ABL/ABL 0.22%。染色体：46，XY。疗效良好。第12个月血常规：WBC 11.93×109/L，PLT 34×109/L；BM：骨髓增生极度活跃，粒∶红=9∶1，原始细胞48%，粒系24%，红系8%，巨核细胞34个，血小板聚集分布。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 827 155，ABL 1 224 843，BCR-ABL/ABL 67.53%,见表1。染色体：46,XY,t(9；22) (q34；q11) [6] / 46,XY[4]。提示治疗失败且进入CML-BP。停用伊马替尼，改为达沙替尼，100 mg，口服，每天1次。治疗第12.5个月BM：慢粒急淋变骨髓象，骨髓增生极度活跃，粒∶红=1.45∶1，淋巴系异常增生，86.0%，原幼淋84.0%，粒、红系增生受抑，分别为8.0%、5.5%，未见巨核细胞，血小板少见。免疫分型：恶性B系幼稚细胞。

2例患儿排除化疗禁忌后，均予以积极行“改良VDLP方案”化疗(泼尼松，60 mg·m-2·d-1，口服，d1～7；地塞米松 6～10 mg·m-2·d-1，口服，d8～28，d29起每2 d减半量，1周内减停)；长春地辛，3 mg·m-2·d-1，静脉注射，d8、d15、d22、d29；吡柔比星，25～30 mg·m-2·d-1，静脉滴注，d8、d15；培门冬酶，2 500 U·m-2·d-1，肌肉注射，d10、d20)。泼尼松诱导试验良好，第19、33天BM及MRD均提示原发病缓解良好。化疗期间均行4次腰穿+鞘注治疗，无中枢神经系统白血病诊断依据，化疗过程顺利。缓解后积极行异基因造血干细胞移植(HSCT)。

表1 伊马替尼对BCR-ABL的疗效(按数值标准化计)

注：“—”表示因各种因素患儿未按期复查，故无数据

2 讨论

CML发病的核心是BCR-ABL融合基因，编码一种具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白，诱导细胞恶性转化和增殖，抑制细胞凋亡[1-2]。根据美国SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)监测结果，美国CML的年发病率为1.75/10万，其发病率随年龄的增加而增加，儿童CML占儿童初发白血病的2%～3%[3]。儿童发病年龄多在4岁以上，男孩多见，约92%患儿处于慢性期[4]。

基因靶向治疗将疾病治疗带入新高度，具有代表性的酪氨酸抑制剂(TKI)早在2001年即应用于成人CML，儿童CML亦取得了令人满意的疗效[5-9]，已纳入CML治疗指南的一线药物。国内有报道伊马替尼治疗CML151例，中位治疗时间21.5(6～78)个月，慢性期病人累积获得CHR、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)和完全分子学缓解(CMoR)率分别为98.9%、82.6%、76.1%和29.3%，儿童CML应用伊马替尼临床资料较少，在已报道的文献[7-9]中均无明显不良反应，2个月内均达到CHR。本研究中，2例分别在口服伊马替尼18 d及33 d后达到CHR，治疗有效，但均在治疗后1年左右疾病进展为BP期，治疗失败，其中病例1和病例2分别于第4个月及第12个月检测到ABL激酶区存在突变异常，突变区均为P-loop区。提示ABL激酶的突变预示儿童CML口服伊马替尼失效，对CML急性变有早期提示意义。

伊马替尼口服耐受性好[10]，本研究中均出现可耐受的轻微呕吐、食欲不振反应，肝肾功能正常。病例2出现Ⅱ级白细胞、中性粒细胞减少，Ⅱ级贫血，Ⅳ级血小板减少，给予伊马替尼减量口服后好转。另有研究显示TKI可影响儿童骨骼生长，扰乱生长激素/胰岛素样生长因子轴，对青春期前儿童影响尤为明显[10-18]。

伊马替尼是第一代TKI，第二代有达沙替尼、尼洛替尼，在一代TKI治疗反应失败时推荐更换二代TKI药物，与伊马替尼相比，二代药物可以更快地诱导细胞遗传学和分子学反应，但缺少临床依据。现临床中主要应用达沙替尼较多，本研究中2例在伊马替尼失效后均改为达沙替尼，均无不良反应。在达沙替尼联合改良VDLP方案再诱导化疗后，患儿均得到骨髓缓解，为造血干细胞移植提供有效的桥接治疗。

CML患儿在CML-CP或CML-AP期，TKI推荐为一线药物，当处于CML-BP期，推荐第二代TKI联合改良VDLP化疗，为异基因造血干细胞移植做好准备。CML急性变多转变为急性髓细胞白血病，但本文2例患儿均转变为急性淋巴细胞白血病，与相关报道有差异，可能因研究样本少，与相关报道有差异。至2017年2月，2例患儿均已顺利完成造血干细胞移植，定期门诊随访中。目前国内对TKI治疗儿童CML仍缺乏大样本临床观察，对骨骼发育影响、耐药机制及ABL激酶突变意义仍需深入研究，且有待进一步观察造血干细胞移植后的远期疗效。